Estudio observacional PENELOPE: profilaxis y tratamiento de la tromboembolia arterial y venosa

Visión general del tratamiento de enfermedades La incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) entre pacientes con neoplasias malignas hematológicas se ha revisado recientemente (1). Para pacientes con linfoma, la incidencia de TEV osciló entre 1,5 y 14,6 % y es del 59 % en pacientes con linfoma del sistema nervioso central. La incidencia de TEV en pacientes con leucemia aguda varía con el tiempo, oscilando entre el 1,4 y el 9,6 % en el momento del diagnóstico y entre el 1,7 y el 12 % durante la terapia de inducción. En particular, las tasas más altas de TEV se informaron en pacientes con leucemia promielocítica aguda, con valores entre el 6 y el 16 % en la serie más grande. En pacientes con mieloma múltiple que no recibieron profilaxis antitrombótica, la tasa de TEV aumentó hasta el 26 % en aquellos sometidos a regímenes de tratamiento que incluían fármacos inmunomoduladores (talidomida y lenalidomida) (1). Además, en pacientes que se han sometido a un trasplante autólogo o alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH), la tasa de TEV oscila entre el 2,9 y el 9,9 %, y en la mayoría de los casos estuvo asociada al catéter venoso central (CVC) (2-4). Se ha demostrado que VTE ocurre incluso durante períodos de trombocitopenia severa; un tercio de los eventos de una serie de pacientes ocurrieron cuando el recuento de plaquetas era <50 x109/L (3). Los pacientes con leucemia aguda tienen un alto riesgo de hemorragia, en su mayoría relacionada con trombocitopenia como resultado de enfermedad hematológica y/o quimioterapia, por lo que la administración de fármacos anticoagulantes en este contexto es problemática. Ningún ensayo controlado aleatorizado ha abordado el tema del tratamiento de la TEV en pacientes con leucemia aguda, y el manejo de estos casos se basa únicamente en pequeños grupos de series de pacientes o en la opinión de expertos. Cinco informes han descrito en detalle casos de pacientes pediátricos o adultos con neoplasias malignas y trombocitopenia que han sido tratados con heparina como consecuencia de un TEV (5-9). De un total de 54 casos, 32 tenían neoplasias malignas hematológicas y un nadir de plaquetas <50 x109/L (revisado en la ref. 10). La mayoría de los pacientes (22 de 32) tenían trombosis relacionada con el CVC. Se administró una dosis completa de heparina de bajo peso molecular (HBPM) dos veces al día a la mayoría de los pacientes con trombosis relacionada con el CVC ya la totalidad de los pacientes en los que la trombosis no estaba relacionada con el CVC. Todos los pacientes recibieron transfusiones de plaquetas si el recuento de plaquetas descendía por debajo de <20-40 x109/L, y la dosis de HBPM se redujo a la mitad cuando el recuento de plaquetas fue <20 x109/L en un informe. Ninguno de los pacientes presentó sangrado mayor. Se produjo retrombosis en tres de 32 (9,3%) pacientes (6,7). En una gran serie de 379 pacientes con leucemia aguda, el tratamiento de 20 pacientes que sufrieron uno (n=16) o dos (n= 4) eventos de TEV se basó esencialmente en la administración de enoxaparina 100 U/kg dos veces al día; en caso de recuento de plaquetas < 50 x 109/L o ante la sospecha clínica de riesgo hemorrágico se redujo la dosis a 100 U/kg qd o 50 U/kg bid. Alternativamente, los pacientes recibieron una inyección i.v. continua. infusión de heparina no fraccionada (HNF) para obtener aPTT en el rango terapéutico más bajo (1,5 veces mayor que el valor basal). La profilaxis secundaria tras TEV aguda se basó en la administración de enoxaparina 100 U/kg qd en caso de quimioterapia en curso o antagonistas de la vitamina K (AVK) (INR entre 2 y 3) en caso contrario. En general, se informó que la duración de la profilaxis secundaria no superó los seis meses (11). La seguridad del tratamiento anticoagulante terapéutico para el manejo de pacientes trombocitopénicos también se evaluó en dos series de pacientes que recibieron TCMH (12,13). En 10 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido un TCMH autólogo, se requirió anticoagulación después de una trombosis de la vena subclavia relacionada con el CVC previa al trasplante (n= 8), embolia pulmonar dos meses antes del trasplante (n= 1) o antecedentes de enfermedad aguda intermitente. fibrilación auricular que se complicó con un émbolo arterial en la pierna (n= 1). Comenzando el primer día de quimioterapia de dosis alta, los 10 pacientes recibieron HNF terapéutica (5000 U i.v. bolo seguido de 1.000 U por hora) para mantener los aPTT entre 50 y 70 segundos y se cambiaron a tratamiento con AVK cuando sus condiciones se estabilizaron. El tratamiento con HNF se interrumpió una vez que la administración de AVK produjo un INR terapéutico > 2 durante dos días consecutivos. Los pacientes heparinizados recibieron transfusiones de plaquetas para mantener recuentos >30 x109/L. Tres pacientes desarrollaron sangrado (hematuria, hematemesis, sangrado de mucosas) que no requirieron transfusión, y no ocurrieron eventos trombóticos (12). En otra serie de 26 pacientes con HSCT que recibieron enoxaparina para el tratamiento de TEV, 21 pacientes tenían neoplasias hematológicas. Se registraron 25 eventos de TEV (cuatro pacientes tuvieron dos eventos en diferentes sitios) y 11 casos tuvieron trombosis venosa profunda relacionada con el CVC de las extremidades superiores. Durante los períodos de trombocitopenia (<55 x109/L), la administración de enoxaparina se redujo a un valor medio de 49 U/kg/día (rango 34-75) y se retiró en algunos casos cuando el recuento de plaquetas cayó por debajo de 20 x109/L. Ocurrieron dos eventos hemorrágicos mayores (8%), en un caso fatal (13). Los datos antes mencionados son insuficientes para la producción de guías basadas en la evidencia. Los expertos y la AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) han sugerido que las dos primeras semanas de tratamiento deben consistir en la administración de dosis completa de HBPM (anti-factor Xa nivel 0,5-1 U/ml), manteniendo el recuento de plaquetas por encima de 50 x109/L. Después de las dos primeras semanas, se recomienda reducir la dosis a la mitad si el recuento de plaquetas está entre 20 y 50 x109/L. Si el recuento de plaquetas está por debajo de 20 x109/L, se recomienda suspender la terapia con HBPM hasta que el recuento de plaquetas se recupere por encima de 20 x109/L (14-16). Directrices recientes de la SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) también sugirieron que en pacientes con neoplasias hematológicas malignas y TEV se debe preferir la HBPM a los AVK durante los primeros seis meses o más tiempo (17). Rara vez se ha informado trombosis arterial en pacientes con leucemia aguda como manifestación precursora o como complicación del curso de la enfermedad (18-21). Sin embargo, faltan detalles sobre el tratamiento antitrombótico y el recuento de plaquetas en el momento del evento en la mayoría de los casos informados. No se han publicado estudios sobre el uso de nuevos agentes antitrombóticos como fondaparinux, trombina directa o inhibidores del factor Xa, en pacientes con neoplasias hematológicas malignas o trombocitopenia. Sin embargo, los experimentos in vitro que se han realizado en plasma de niños con LLA y deficiencia de antitrombina como resultado de la administración de asparaginasa han demostrado que el inhibidor directo de trombina melagatran genera una respuesta anticoagulante consistente que es independiente del nivel de antitrombina. Por lo tanto, esta clase de fármacos puede tener un potencial importante para su uso en este campo (22).

Justificación Los datos sobre el tratamiento del tromboembolismo arterial o venoso en pacientes con neoplasias malignas hematológicas y trombocitopenia son principalmente anecdóticos. El conocimiento muy limitado en este entorno no permite planificar un ensayo controlado aleatorio, sin un estándar de atención y siendo bastante inciertos los beneficios y riesgos de las diferentes estrategias. Por lo tanto, se planificó un estudio observacional retrospectivo y prospectivo para obtener información sobre la eficacia y seguridad de diferentes estrategias terapéuticas en pacientes con neoplasias hematológicas y recuento de plaquetas <50 x109/L con diagnóstico de tromboembolismo arterial o venoso.