Estudo Observacional PENELOPE: Profilaxia e Tratamento de Tromboembolismo Arterial e Venoso

Visão geral do tratamento de doenças A incidência de tromboembolismo venoso (TEV) entre pacientes com malignidades hematológicas foi recentemente revisada (1). Para pacientes com linfoma, a incidência de TEV variou de 1,5 a 14,6% e é de 59% em pacientes com linfoma do sistema nervoso central. A incidência de TEV em pacientes com leucemia aguda varia com o tempo, sendo entre 1,4 e 9,6% no momento do diagnóstico e entre 1,7 e 12% durante a terapia de indução. Notavelmente, as taxas mais altas de TEV foram relatadas em pacientes com leucemia promielocítica aguda, com valores entre 6 e 16% na maior série. Em pacientes com mieloma múltiplo que não receberam profilaxia antitrombótica, a taxa de TEV aumentou para 26% naqueles submetidos a regimes de tratamento incluindo drogas imunomoduladoras (talidomida e lenalidomida) (1). Além disso, em pacientes submetidos a transplante autólogo ou alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), a taxa de TEV está entre 2,9 a 9,9% e foi associada a cateter venoso central (CVC) na maioria dos casos (2-4). Foi demonstrado que o TEV ocorre mesmo durante períodos de trombocitopenia grave; um terço dos eventos de uma série de pacientes ocorreu quando a contagem de plaquetas era <50 x109/L (3). Pacientes com leucemia aguda apresentam alto risco de hemorragia, principalmente relacionada à trombocitopenia como resultado de doença hematológica e/ou quimioterapia, de modo que a administração de medicamentos anticoagulantes nesse cenário é problemática. Nenhum estudo controlado randomizado abordou a questão do tratamento de TEV em pacientes com leucemia aguda, e o manejo desses casos é baseado apenas em pequenos grupos de séries de pacientes ou na opinião de especialistas. Cinco relatos descreveram detalhadamente casos de pacientes pediátricos ou adultos com doenças malignas e trombocitopenia que foram tratados com heparina como resultado de um TEV (5-9). De um total de 54 casos, 32 apresentavam neoplasias hematológicas e um nadir plaquetário <50 x109/L (revisado na ref. 10). A maioria dos pacientes (22 de 32) teve trombose relacionada ao CVC. Uma dose completa de heparina de baixo peso molecular (HBPM) bid foi administrada à maioria dos pacientes com trombose relacionada ao CVC e à totalidade dos pacientes para os quais a trombose não estava relacionada ao CVC. Todos os pacientes receberam transfusões de plaquetas se a contagem de plaquetas caiu abaixo de <20-40 x109/L, e a dose de HBPM foi reduzida pela metade quando a contagem de plaquetas foi <20 x109/L em um relatório. Nenhum dos pacientes apresentou sangramento importante. A retrombose ocorreu em três dos 32 (9,3%) pacientes (6,7). Em uma grande série de 379 pacientes com leucemia aguda, o tratamento de 20 pacientes que tiveram um (n=16) ou dois (n= 4) eventos de TEV baseou-se essencialmente na administração de enoxaparina 100 U/kg bid; no caso de contagem de plaquetas <50 x109/L ou na suspeita clínica de risco de sangramento a dose foi reduzida para 100 U/kg qd ou 50 U/kg bid. Alternativamente, os pacientes receberam uma administração i.v. contínua. infusão de heparina não fracionada (UFH) para obter aPTTs na faixa terapêutica mais baixa (1,5 vezes maior que o valor basal). A profilaxia secundária após TEV agudo baseou-se na administração de enoxaparina 100 U/kg qd no caso de quimioterapia em curso ou antagonistas da vitamina K (AVK) (INR entre 2 e 3) caso contrário. Em geral, a duração da profilaxia secundária foi relatada como não superior a seis meses (11). A segurança do tratamento terapêutico com anticoagulação para o manejo de pacientes trombocitopênicos também foi avaliada em duas séries de pacientes recebendo TCTH (12,13). Em 10 pacientes com mieloma múltiplo que receberam TCTH autólogo, a anticoagulação foi necessária após trombose da veia subclávia relacionada ao CVC pré-transplante (n= 8), embolia pulmonar dois meses antes do transplante (n= 1) ou história de doença aguda intermitente fibrilação atrial complicada por embolia arterial para a perna (n= 1). Começando no primeiro dia de quimioterapia de alta dose, os 10 pacientes receberam HNF terapêutica (5.000 U i.v. bolus seguido de 1.000 U por hora) para manter aPTTs entre 50 e 70 segundos e foram mudados para tratamento com AVK quando suas condições estabilizaram. O tratamento com HNF foi interrompido uma vez que a administração de AVK produziu um INR terapêutico >2 por dois dias consecutivos. Os pacientes heparinizados receberam transfusões de plaquetas para manter contagens >30 x109/L. Três pacientes desenvolveram sangramento (hematúria, hematêmese, sangramento da mucosa) que não exigiu transfusão e nenhum evento trombótico ocorreu (12). Em outra série de 26 pacientes com TCTH que receberam enoxaparina para o tratamento de TEV, 21 pacientes apresentavam malignidades hematológicas. Foram registrados 25 eventos de TEV (quatro pacientes tiveram dois eventos em locais diferentes) e 11 casos tiveram trombose venosa profunda relacionada a CVC em membros superiores. Durante períodos de trombocitopenia (<55 x109/L), a administração de enoxaparina foi reduzida para um valor médio de 49 U/kg/dia (intervalo 34-75) e foi suspensa em alguns casos quando a contagem de plaquetas caiu abaixo de 20 x109/L. Dois eventos hemorrágicos maiores (8%) ocorreram, em um caso fatal (13). Os dados supracitados são insuficientes para a produção de diretrizes baseadas em evidências. Especialistas e a AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) sugeriram que as duas primeiras semanas de tratamento consistissem na administração de HBPM em dose completa (antifator Xa nível 0,5-1 U/ml), mantendo a contagem de plaquetas acima de 50x109/L. Após as duas primeiras semanas, recomenda-se reduzir a dose pela metade se a contagem de plaquetas estiver entre 20 e 50 x109/L. Se a contagem de plaquetas estiver abaixo de 20 x109/L, é aconselhável interromper a terapia com HBPM até que a contagem de plaquetas recupere para mais de 20 x109/L (14-16). Diretrizes recentes da SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) também sugerem que, em pacientes com neoplasias hematológicas e TEV, a HBPM deve ser preferida a AVK nos primeiros seis meses ou por um período mais longo (17). Trombose arterial tem sido raramente relatada em pacientes com leucemia aguda como manifestação precursora ou complicação do curso da doença (18-21). No entanto, faltam detalhes sobre o tratamento antitrombótico e a contagem de plaquetas no momento do evento na maioria dos casos relatados. Não foram publicados estudos sobre o uso de novos agentes antitrombóticos, como fondaparinux, trombina direta ou inibidores do fator Xa, em pacientes com malignidades hematológicas ou trombocitopenia. No entanto, experimentos in vitro realizados no plasma de crianças com LLA e deficiência de antitrombina como resultado da administração de asparaginase demonstraram que o inibidor direto da trombina, melagatran, gera uma resposta anticoagulante consistente, independente do nível de antitrombina. Portanto, esta classe de medicamentos pode ter um potencial importante para uso neste campo (22).

Justificativa Os dados sobre o tratamento de tromboembolismo arterial ou venoso em pacientes com malignidades hematológicas e trombocitopenia são principalmente anedóticos. O conhecimento muito limitado neste cenário não permite planejar um ensaio randomizado controlado, faltando um padrão de atendimento e sendo bastante incertos os benefícios e riscos de diferentes estratégias. Portanto, planejamos um estudo observacional retrospectivo e prospectivo para obter informações sobre a eficácia e segurança de diferentes estratégias terapêuticas em pacientes com neoplasias hematológicas e contagem de plaquetas <50 x109/L com diagnóstico de tromboembolismo arterial ou venoso.