PENELOPE Observationeel onderzoek: profylaxe en behandeling van arteriële en veneuze trombo-embolie

Overzicht ziektebehandeling De incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij patiënten met hematologische maligniteiten is onlangs beoordeeld (1). Voor patiënten met lymfoom varieerde de incidentie van VTE van 1,5 tot 14,6% en is 59% bij patiënten met centraal zenuwstelsellymfoom. De incidentie van VTE bij patiënten met acute leukemie varieert met de tijd en ligt tussen 1,4 en 9,6% bij diagnose en tussen 1,7 en 12% tijdens inductietherapie. Met name de hoogste percentages VTE werden gemeld bij patiënten met acute promyelocytaire leukemie, met waarden tussen 6 en 16% in de grootste reeks. Bij patiënten met multipel myeloom die geen antitrombotische profylaxe kregen, nam het percentage VTE toe tot 26% bij degenen die behandeld werden met immunomodulerende geneesmiddelen (thalidomide en lenalidomide) (1). Bovendien, bij patiënten die een autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan, ligt het percentage VTE tussen 2,9 en 9,9% en was het in de meeste gevallen geassocieerd met een centraal veneuze katheter (CVC) (2-4). Er is aangetoond dat VTE zelfs optreedt tijdens perioden van ernstige trombocytopenie; een derde van de gebeurtenissen uit een patiëntenreeks deed zich voor wanneer het aantal bloedplaatjes <50 x109/l was (3). Patiënten met acute leukemie hebben een hoog risico op bloedingen, meestal gerelateerd aan trombocytopenie als gevolg van hematologische ziekte en/of chemotherapie, zodat de toediening van antistollingsmiddelen in deze setting problematisch is. Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde studies die de kwestie van VTE-behandeling bij patiënten met acute leukemie hebben behandeld, en de behandeling van deze gevallen is alleen gebaseerd op kleine groepen patiëntenseries of de mening van experts. In vijf rapporten zijn in detail gevallen beschreven van pediatrische of volwassen patiënten met maligniteiten en trombocytopenie die zijn behandeld met heparine als gevolg van een VTE (5-9). Van de in totaal 54 gevallen hadden er 32 hematologische maligniteiten en een bloedplaatjes-nadir <50 x109/L (besproken in ref. 10). De meerderheid van de patiënten (22 van de 32) had CVC-gerelateerde trombose. Een volledige dosis laagmoleculaire heparine (LMWH) tweemaal daags werd toegediend aan de meerderheid van de patiënten met CVC-gerelateerde trombose en aan alle patiënten bij wie de trombose niet CVK-gerelateerd was. Alle patiënten kregen bloedplaatjestransfusies als het aantal bloedplaatjes onder de <20-40 x109/L daalde en de dosis LMWH werd gehalveerd als het aantal bloedplaatjes <20 x109/L was in één melding. Geen van de patiënten had een ernstige bloeding. Retrombose trad op bij drie van de 32 (9,3%) patiënten (6,7). In een grote reeks van 379 patiënten met acute leukemie was de behandeling van 20 patiënten met één (n=16) of twee (n=4) VTE-voorvallen hoofdzakelijk gebaseerd op de toediening van enoxaparine 100 E/kg tweemaal daags; in het geval van een aantal bloedplaatjes <50 x109/L of bij de klinische verdenking van bloedingsrisico werd de dosis verlaagd tot 100 E/kg eenmaal daags of 50 E/kg tweemaal daags. Als alternatief kregen de patiënten een continue i.v. infusie van ongefractioneerde heparine (UFH) om aPTT's te verkrijgen in het lagere therapeutische bereik (1,5 keer groter dan de basale waarde). Secundaire profylaxe na acute VTE was gebaseerd op de toediening van enoxaparine 100 E/kg qd in het geval van lopende chemotherapie of anders vitamine K-antagonisten (VKA) (INR tussen 2 en 3). Over het algemeen werd gemeld dat de duur van secundaire profylaxe niet langer was dan zes maanden (11). De veiligheid van therapeutische antistollingsbehandeling voor de behandeling van trombocytopenische patiënten werd ook geëvalueerd in twee reeksen patiënten die HSCT kregen (12,13). Bij 10 patiënten met multipel myeloom die autologe HSCT hadden gekregen, was antistolling vereist na pre-transplantatie CVC-gerelateerde subclaviaveneuze trombose (n=8), longembolie twee maanden voorafgaand aan transplantatie (n=1), of een voorgeschiedenis van acuut intermitterend myeloom. boezemfibrilleren dat gecompliceerd werd door een arteriële embolie in het been (n=1). Beginnend op de eerste dag van hooggedoseerde chemotherapie, ontvingen de 10 patiënten therapeutische UFH (5.000 E i.v. bolus gevolgd door 1.000 E per uur) om aPTT's tussen 50 en 70 seconden te houden en werden overgeschakeld op VKA-behandeling toen hun toestand stabiliseerde. UFH-behandeling werd onderbroken zodra de VKA-toediening gedurende twee opeenvolgende dagen een therapeutische INR > 2 opleverde. Gehepariniseerde patiënten kregen trombocytentransfusies om tellingen >30 x109/l te behouden. Drie patiënten ontwikkelden een bloeding (hematurie, hematemesis, slijmvliesbloeding) waarvoor geen transfusie nodig was, en er deden zich geen trombotische voorvallen voor (12). In een andere reeks van 26 patiënten met HSCT die enoxaparine kregen voor de behandeling van VTE, hadden 21 patiënten hematologische maligniteiten. Er werden 25 VTE-voorvallen geregistreerd (vier patiënten hadden twee voorvallen op verschillende locaties) en 11 gevallen hadden CVK-gerelateerde diepe veneuze trombose in de bovenste ledematen. Tijdens periodes van trombocytopenie (<55 x 109/l) werd de toediening van enoxaparine verlaagd tot een mediane waarde van 49 E/kg/dag (spreiding 34-75) en werd in sommige gevallen gestaakt wanneer het aantal bloedplaatjes onder de 20 x 109/l zakte. Er deden zich twee ernstige bloedingen voor (8%), waarvan één fataal (13). Bovenstaande gegevens zijn onvoldoende voor het opstellen van evidence-based richtlijnen. Deskundigen en de AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) hebben gesuggereerd dat de eerste twee weken van de behandeling moeten bestaan ​​uit de toediening van een volledige dosis LMWH (anti-factor Xa-spiegel 0,5-1 E/ml), waarbij het aantal bloedplaatjes wordt gehandhaafd boven 50x109/L. Na de eerste twee weken wordt aanbevolen de dosis te halveren als het aantal bloedplaatjes tussen 20 en 50 x109/L ligt. Als het aantal bloedplaatjes lager is dan 20 x 109/l, wordt geadviseerd de LMWH-therapie te staken totdat het aantal bloedplaatjes is hersteld tot meer dan 20 x 109/l (14-16). Recente richtlijnen van de SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) suggereerden ook dat bij patiënten met hematologische maligniteiten en VTE LMWH de voorkeur verdient boven VKA gedurende de eerste zes maanden of een langere periode (17). Arteriële trombose is zelden gemeld bij patiënten met acute leukemie als aankondiging van een manifestatie of als complicatie van het beloop van de ziekte (18-21). Details over antitrombotische behandeling en het aantal bloedplaatjes op het moment van het voorval ontbreken echter in de meeste gemelde gevallen. Er zijn geen gepubliceerde studies over het gebruik van nieuwe antitrombotische middelen zoals fondaparinux, directe trombine of factor Xa-remmers bij patiënten met hematologische maligniteiten of trombocytopenie. In-vitro-experimenten die zijn uitgevoerd op plasma van kinderen met ALL en antitrombinedeficiëntie als gevolg van de toediening van asparaginase hebben echter aangetoond dat de directe trombineremmer melagatran een consistente antistollingsreactie genereert die onafhankelijk is van de antitrombinespiegel. Daarom kan deze geneesmiddelenklasse een belangrijk potentieel hebben voor gebruik op dit gebied (22).

Achtergrond Gegevens over de behandeling van arteriële of veneuze trombo-embolie bij patiënten met hematologische maligniteiten en trombocytopenie zijn voornamelijk anekdotisch. De zeer beperkte kennis in deze setting maakt het niet mogelijk om een ​​gerandomiseerde gecontroleerde studie te plannen, omdat een zorgstandaard ontbreekt en de voordelen en risico's van verschillende strategieën vrij onzeker zijn. Daarom planden we een observationele studie, ofwel retrospectief ofwel prospectief, om informatie te verkrijgen over de werkzaamheid en veiligheid van verschillende therapeutische strategieën bij patiënten met hematologische neoplasmata en een aantal bloedplaatjes <50 x109/L bij wie arteriële of veneuze trombo-embolie was vastgesteld.