高フェニルアラニン血症患者におけるフェニルアラニンの生物学的変動

フェニルケトン尿症 (OMIM 261600) は、酵素フェニルアラニンヒドロキシラーゼ (PAH、酵素分類 1.14.16.1) の遺伝的欠乏に起因します。 この酵素の欠乏は、正常な量の食事性タンパク質にさらされると、アミノ酸フェニルアラニンの血中および組織レベルの上昇につながります. 脳内のフェニルアラニンの上昇は認知発達に有害であり、通常は永続的な重度の精神遅滞を引き起こします. PKU の特別な食事療法とフェニルアラニンの上昇を検出する簡単なスクリーニング検査が開発された直後に、PKU の新生児スクリーニングが普及し、早期発見と治療により PKU の深刻な神経学的影響が大幅に防止されました。

高フェニルアラニン血症の集団ベースの検出により、患者間でフェニルアラニンレベルの有意な生物学的変動があることがすぐに明らかになりました（つまり、 個人間の生物学的変動) とフェニルケトン尿症 (PKU) があり、これは現在、高フェニルアラニン血症の分類システムの一部を形成しています (すなわち. 良性の高フェニルアラニン血症、軽度、中等度または古典的なフェニルケトン尿症)。 分類システムにはさまざまなバリエーションがありますが、最も一般的な「古典的な」PKU は、制限のない食事で血漿フェニルアラニン レベルが 1200 µmol/L を超える個人を指します。 「中」PKU は 900 ～ 1200 µmol/L のレベルを指し、「軽度」PKU は 600 ～ 900 µmol/L のレベルを指します。 「非 PKU」または「良性」高フェニルアラニン血症とは、制限のない食事でフェニルアラニン レベルが 600 μmol/L 未満であることを指し、通常のフェニルアラニン レベル (< 100 μmol/L) よりも高いものの、歴史的にフェニルアラニンの食事制限は処方されていません。 この個人差は、一般に、PKU 患者の残存酵素活性と遺伝子型の変動によるものです。

個人内変動 (1 人の個人におけるフェニルアラニン レベルの変化) は、PKU を治療するすべての臨床医によって観察されています。 この変動の一部は、患者の食事中のフェニルアラニン レベルが規定量を超えた場合 (つまり、 彼らの食事の「不正行為」)、他のバリエーションは、日周パターンまたは併発疾患中の同化状態から異化状態への移行を表します。 高フェニルアラニンへの全体的な曝露がIQスコアに悪影響を与えることは長い間知られていますが、最近、フェニルアラニンレベルの変動性の増加がIQの低下に関連していることが報告されており、個人内変動の理解を深めることの重要性が強調されています.

したがって、PKU の新しい治療法は、フェニルアラニンの生物学的変動に対する効果の観点から評価する必要があります。 サプロプテリン二塩酸塩（KuvanTM）は、酵素との直接的な相互作用により、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損症患者のフェニルアラニンレベルを低下させることができる低分子薬です。 KuvanTM の薬物動態は成人で評価されており、小児患者での評価が行われています。活性化酵素の半減期が長くなります。 これは、KuvanTM が PKU 患者の血中フェニルアラニン濃度の変動を調節する効果があることを示唆しています。

この観察研究では、研究者は 24 時間にわたってフェニルアラニンレベルを頻繁に測定することにより、高フェニルアラニン血症患者の血中フェニルアラニンの短期的な生物学的変動を直接測定します。 治験責任医師は、2 つの研究施設のうちの 1 つで、食事のみで治療を受けているか、KuvanTM 療法 (+/- 食事) で治療されている被験者を登録します。 24時間の間、被験者は通常の食事/治療を維持するよう求められます。

仮説: KuvanTM 治療を受けた患者では、食事のみで治療された古典的なフェニルケトン尿症よりも生物学的変動が少なくなります。

目的:

KuvanTM 療法の有無にかかわらず、高フェニルアラニン血症の人々の短期的な生物学的変動を決定します。