Biologische Variation von Phenylalanin bei Patienten mit Hyperphenylalaninämie

Phenylketonurie (OMIM 261600) resultiert aus dem vererbten Mangel des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH, Enzymklassifikation 1.14.16.1). Ein Mangel an diesem Enzym führt zu erhöhten Blut- und Gewebespiegeln der Aminosäure Phenylalanin bei Exposition gegenüber normalen Mengen an Nahrungsprotein. Das erhöhte Phenylalanin im Gehirn ist schädlich für die kognitive Entwicklung und führt normalerweise zu einer dauerhaften schweren geistigen Behinderung. Bald nach der Entwicklung einer speziellen diätetischen Behandlung für PKU und eines einfachen Screening-Tests zum Nachweis erhöhter Phenylalaninwerte wurde das Neugeborenen-Screening auf PKU weit verbreitet, und eine frühzeitige Erkennung und Behandlung verhinderte weitgehend die schweren neurologischen Auswirkungen von PKU.

Mit dem populationsbasierten Nachweis von Hyperphenylalaninämie wurde bald deutlich, dass es zwischen Patienten (d. h. interindividuelle biologische Variation) mit Phenylketonurie (PKU) und dies ist nun Teil des Klassifikationssystems für Hyperphenylalaninämie (d. h. gutartige Hyperphenylalaninämie, leichte, mäßige oder klassische Phenylketonurie). Obwohl es Variationen des Klassifizierungssystems gibt, bezieht sich die „klassische“ PKU am häufigsten auf Personen mit Plasma-Phenylalaninspiegeln von mehr als 1200 µmol/L bei einer uneingeschränkten Diät. „Moderate“ PKU bezieht sich auf Werte zwischen 900 und 1200 µmol/l, während „milde“ PKU sich auf Werte zwischen 600 und 900 µmol/l bezieht. „Nicht-PKU“ oder „benigne“ Hyperphenylalaninämie bezieht sich auf Phenylalaninspiegel von weniger als 600 µmol/L bei einer uneingeschränkten Diät, die zwar höher als die normalen Phenylalaninspiegel (< 100 µmol/L) sind, aber in der Vergangenheit keine diätetische Einschränkung von Phenylalanin verschrieben wurde. Diese interindividuelle Variation ist im Allgemeinen auf eine variable Restenzymaktivität und einen unterschiedlichen Genotyp bei PKU-Patienten zurückzuführen.

Intraindividuelle Schwankungen (Änderungen des Phenylalaninspiegels bei einer Person) wurden von allen Ärzten beobachtet, die PKU behandeln. Während einige dieser Variationen einfach Ausdruck des zugrunde liegenden Genotyps sind, wenn der Phenylalaninspiegel eines Patienten in der Nahrung die vorgeschriebenen Mengen überschreitet (d. h. "Schummeln" bei ihrer Ernährung), andere Variationen stellen Verschiebungen von anabolen zu katabolen Zuständen in einem Tagesmuster oder während interkurrenter Krankheiten dar. Während seit langem bekannt ist, dass die Gesamtexposition gegenüber hohen Phenylalaninwerten die IQ-Werte negativ beeinflusst, wurde kürzlich berichtet, dass eine erhöhte Variabilität der Phenylalaninspiegel mit einem niedrigeren IQ verbunden ist, was die Bedeutung der Verbesserung unseres Verständnisses der intraindividuellen Variation unterstreicht.

Neue Behandlungen für PKU müssen daher hinsichtlich ihrer Wirkung auf die biologische Variation von Phenylalanin bewertet werden. Sapropterindihydrochlorid (KuvanTM) ist ein niedermolekulares Medikament, das den Phenylalaninspiegel bei Patienten mit Phenylalaninhydroxylase-Mangel durch eine direkte Wechselwirkung mit dem Enzym senken kann. Die Pharmakokinetik von KuvanTM wurde bei Erwachsenen untersucht und wird derzeit bei pädiatrischen Patienten untersucht. Es ist jedoch zu erwarten, dass die biologische Wirkung von KuvanTM in Bezug auf die Senkung des Phenylalaninspiegels im Blut ein längeres Profil hat als die Blutspiegel des Medikaments selbst, da die die Halbwertszeit des aktivierten Enzyms wäre länger. Dies deutet darauf hin, dass KuvanTM eine modulierende Wirkung auf die Schwankungen der Phenylalaninspiegel im Blut bei PKU-Patienten haben könnte.

In dieser Beobachtungsstudie messen die Forscher direkt die kurzzeitige biologische Variation von Phenylalanin im Blut bei hyperphenylalaninämischen Patienten durch häufige Messungen der Phenylalaninspiegel über einen Zeitraum von 24 Stunden. Die Prüfärzte werden Probanden einschreiben, die bereits an einem der beiden Studienzentren beobachtet wurden und nur mit Diät oder mit KuvanTM-Therapie (+/- Diät) behandelt werden. Während des 24-Stunden-Zeitraums werden die Probanden gebeten, ihre typische Ernährung/Therapie beizubehalten.

Hypothese: Die biologische Variation wird bei mit KuvanTM behandelten Patienten geringer sein als bei klassischer Phenylketonurie, die nur durch Diät behandelt wird.

ZIELE:

Bestimmen Sie kurzfristige biologische Variationen bei Menschen mit Hyperphenylalaninämie mit und ohne KuvanTM-Therapie.