Variação Biológica da Fenilalanina em Pacientes com Hiperfenilalaninemia

A fenilcetonúria (OMIM 261600) resulta da deficiência hereditária da enzima fenilalanina hidroxilase, (PAH, Classificação Enzimática 1.14.16.1). A deficiência dessa enzima leva a níveis elevados de sangue e tecidos do aminoácido fenilalanina após a exposição a quantidades normais de proteína dietética. A fenilalanina elevada no cérebro é prejudicial ao desenvolvimento cognitivo, geralmente resultando em retardo mental grave e permanente. Logo após o desenvolvimento de um tratamento dietético especial para PKU e de um teste de triagem simples para detectar níveis elevados de fenilalanina, a triagem neonatal para PKU tornou-se generalizada e a detecção e tratamento precoces preveniram amplamente os efeitos neurológicos graves da PKU.

Com a detecção populacional de hiperfenilalaninemia, logo se tornou evidente que havia uma variação biológica significativa dos níveis de fenilalanina entre os pacientes (ou seja, variação biológica interindividual) com fenilcetonúria (PKU) e isso agora faz parte do sistema de classificação para hiperfenilalaninemia (ou seja, hiperfenilalaninemia benigna, fenilcetonúria leve, moderada ou clássica). Embora existam variações do sistema de classificação, mais comumente a PKU "clássica" refere-se a indivíduos com níveis plasmáticos de fenilalanina superiores a 1200 µmol/L em uma dieta sem restrições. PKU "moderada" refere-se a níveis entre 900 e 1200 µmol/L, enquanto PKU "leve" refere-se a níveis entre 600 e 900 µmol/L. Hiperfenilalaninemia "não-PKU" ou "benigna" refere-se a níveis de fenilalanina inferiores a 600 µmol/L em uma dieta sem restrições, que, embora acima dos níveis normais de fenilalanina (< 100 µmol/L), historicamente não foram prescritas restrições dietéticas de fenilalanina. Essa variação interindividual geralmente se deve à atividade enzimática residual variável e ao genótipo em pacientes com PKU.

A variação intra-individual (as alterações dos níveis de fenilalanina em um indivíduo) foi observada por todos os médicos que tratam PKU. Embora parte dessa variação seja simplesmente a expressão do genótipo subjacente quando o nível de fenilalanina na dieta de um paciente excede as quantidades prescritas (ou seja, "trapacear" em sua dieta), outra variação representa mudanças de estados anabólicos para catabólicos em um padrão diurno ou durante doenças intercorrentes. Embora a exposição geral a níveis elevados de fenilalanina seja conhecida por afetar adversamente os escores de QI, recentemente foi relatado que o aumento da variabilidade nos níveis de fenilalanina está associado a um QI mais baixo, destacando a importância de melhorar nossa compreensão da variação intraindividual.

Novos tratamentos para PKU, portanto, precisam ser avaliados em termos de seu efeito na variação biológica da fenilalanina. O dicloridrato de sapropterina (KuvanTM) é um medicamento de pequena molécula que pode reduzir os níveis de fenilalanina em pacientes com deficiência de fenilalanina hidroxilase por uma interação direta com a enzima. A farmacocinética do KuvanTM foi avaliada em adultos e está sendo avaliada em pacientes pediátricos, no entanto, espera-se que o efeito biológico do KuvanTM em termos de redução dos níveis de fenilalanina no sangue tenha um perfil mais longo do que os níveis sanguíneos do próprio medicamento porque o a meia-vida da enzima ativada seria maior. Isso sugere que KuvanTM pode ter um efeito modulador na variação dos níveis de fenilalanina no sangue em pacientes com PKU.

Neste estudo observacional, os investigadores medirão diretamente a variação biológica de curto prazo da fenilalanina no sangue em pacientes hiperfenilalaninêmicos por medições frequentes dos níveis de fenilalanina durante um período de 24 horas. Os investigadores irão inscrever indivíduos já acompanhados em um dos dois locais de estudo que são tratados apenas com dieta ou que são tratados com terapia KuvanTM (+/- dieta). Durante o período de 24 horas, os indivíduos serão solicitados a manter sua dieta/terapia típica.

Hipótese: A variação biológica será menor em pacientes tratados com KuvanTM do que na fenilcetonúria clássica tratada apenas com dieta.

OBJETIVOS:

Determinar variação biológica de curto prazo em pessoas com hiperfenilalaninemia, com e sem terapia KuvanTM.