Биологическая изменчивость фенилаланина у пациентов с гиперфенилаланинемией

Фенилкетонурия (OMIM 261600) возникает в результате наследственного дефицита фермента фенилаланингидроксилазы (ПАУ, классификация ферментов 1.14.16.1). Дефицит этого фермента приводит к повышенному уровню аминокислоты фенилаланина в крови и тканях при воздействии нормального количества пищевого белка. Повышенный уровень фенилаланина в головном мозге вреден для когнитивного развития и обычно приводит к необратимой тяжелой умственной отсталости. Вскоре после разработки специального диетического лечения ФКУ и простого скринингового теста для выявления повышенного уровня фенилаланина скрининг новорожденных на ФКУ получил широкое распространение, а раннее выявление и лечение в значительной степени предотвратили тяжелые неврологические последствия ФКУ.

С популяционным выявлением гиперфенилаланинемии вскоре стало очевидно, что существуют значительные биологические различия уровней фенилаланина между пациентами (т. межиндивидуальные биологические вариации) с фенилкетонурией (ФКУ), и теперь это является частью системы классификации гиперфенилаланинемии (т.е. доброкачественная гиперфенилаланинемия, легкая, умеренная или классическая фенилкетонурия). Хотя существуют вариации системы классификации, чаще всего «классическая» ФКУ относится к лицам с уровнем фенилаланина в плазме выше 1200 мкмоль/л при неограниченной диете. «Умеренная» ФКУ относится к уровням от 900 до 1200 мкмоль/л, тогда как «легкая» ФКУ относится к уровням от 600 до 900 мкмоль/л. «Не-ФКУ» или «доброкачественная» гиперфенилаланинемия относится к уровням фенилаланина менее 600 мкмоль/л при неограниченной диете, которые, хотя и превышают нормальные уровни фенилаланина (<100 мкмоль/л), исторически не назначались с диетическим ограничением фенилаланина. Эта межиндивидуальная вариация обычно связана с различной активностью остаточных ферментов и генотипом у пациентов с фенилкетонурией.

Внутрииндивидуальные вариации (изменения уровня фенилаланина у одного человека) наблюдались всеми клиницистами, занимающимися лечением ФКУ. Хотя некоторые из этих вариаций являются просто выражением лежащего в основе генотипа, когда уровень фенилаланина в рационе пациента превышает предписанные количества (т. «изменение» своей диеты), другая вариация представляет собой переход от анаболического к катаболическому состоянию в течение дня или во время интеркуррентного заболевания. Хотя давно известно, что общее воздействие высокого уровня фенилаланина отрицательно влияет на показатели IQ, недавно сообщалось, что повышенная вариабельность уровней фенилаланина связана с более низким IQ, что подчеркивает важность улучшения нашего понимания внутрииндивидуальных вариаций.

Таким образом, новые методы лечения фенилкетонурии необходимо оценивать с точки зрения их влияния на биологическую изменчивость фенилаланина. Сапроптерина дигидрохлорид (Куван™) представляет собой низкомолекулярный препарат, который может снижать уровень фенилаланина у пациентов с дефицитом фенилаланингидроксилазы за счет прямого взаимодействия с ферментом. Фармакокинетика Кувана оценивалась у взрослых и проходит оценку у детей, однако можно ожидать, что биологический эффект Кувана в отношении снижения уровня фенилаланина в крови будет иметь более длительный профиль, чем уровень самого препарата в крови, поскольку период полураспада активированного фермента будет больше. Это говорит о том, что KuvanTM может оказывать модулирующее действие на изменение уровня фенилаланина в крови у пациентов с фенилкетонурией.

В этом обсервационном исследовании исследователи будут непосредственно измерять краткосрочные биологические изменения фенилаланина в крови у пациентов с гиперфенилаланинемией путем частых измерений уровней фенилаланина в течение 24-часового периода. Исследователи будут включать субъектов, уже наблюдаемых в одном из двух исследовательских центров, которые лечатся только диетой или лечатся терапией KuvanTM (+/- диета). В течение 24 часов субъектам будет предложено придерживаться их обычной диеты/терапии.

Гипотеза. Биологические вариации у пациентов, получавших лечение Куваном, будут меньше, чем у пациентов с классической фенилкетонурией, леченных только диетой.

ЦЕЛИ:

Определить краткосрочные биологические вариации у людей с гиперфенилаланинемией, получающих и не принимающих Куван™.