Fenyylialaniinin biologinen vaihtelu potilailla, joilla on hyperfenyylialaninemia
Fenyyliketonuria (PKU) on harvinainen sairaus, jossa fenyylialaniinin (yksi aminohapoista) taso kehossa on kohonnut huomattavasti. Korkeat tasot voivat aiheuttaa aivovaurioita, erityisesti vauvoilla ja lapsilla. Tämä aivovaurio voidaan ehkäistä, jos aloitetaan erityinen vähäfenyylialaniinidieetti pian syntymän jälkeen. Uusi lääke, sapropteriini, voi myös alentaa fenyylialaniinitasoja joillakin potilailla. PKU-hoitoa seurataan mittaamalla veren fenyylialaniinia viikoittain, tavoitteena pitää taso tavoitealueella. Äskettäin tehdyt tutkimukset ovat ehdottaneet, että veren fenyylialaniinin vaihtelu voi olla yhtä tärkeää kuin veren absoluuttinen fenyylialaniinitaso aivojen tuloksen kannalta.
Tutkijat tarkastelevat veren fenyylialaniinitason vaihtelua 24 tunnin aikana nähdäkseen, kuinka paljon taso muuttuu. Tutkijat mittaavat tämän potilailla, joilla on tyypillinen PKU ja jotka noudattavat ruokavaliota, ja potilailla, jotka eivät ole noudattaneet ruokavaliota. Tutkijat mittaavat tämän myös potilailla, joilla on "lievä" PKU, joilla ei yleensä ole niin korkeita fenyylialaniinitasoja. Lopuksi tutkijat näkevät, onko sapropteriinipotilailla pienempi vaihtelu.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Fenyyliketonuria (OMIM 261600) johtuu fenyylialaniinihydroksylaasientsyymin (PAH, entsyymiluokitus 1.14.16.1) perinnöllisestä puutteesta. Tämän entsyymin puute johtaa aminohapon fenyylialaniinin kohonneisiin veressä ja kudoksissa altistuessaan normaaleille määrille ravinnon proteiinia. Kohonnut fenyylialaniini aivoissa on haitallista kognitiiviselle kehitykselle, mikä yleensä johtaa pysyvään vakavaan henkiseen jälkeenjääneisyyteen. Pian PKU:n erityisruokavaliohoidon ja kohonneen fenyylialaniinin havaitsemiseksi tehdyn yksinkertaisen seulontatestin kehittämisen jälkeen vastasyntyneiden PKU:n seulonta tuli laajalle, ja varhainen havaitseminen ja hoito estivät suurelta osin PKU:n vakavat neurologiset vaikutukset.
Populaatiopohjaisen hyperfenyylialaninemian havaitsemisen myötä kävi pian selväksi, että fenyylialaniinitasoissa oli merkittävää biologista vaihtelua potilaiden välillä (esim. yksilöiden välinen biologinen vaihtelu) fenyyliketonurian (PKU) kanssa, ja tämä on nyt osa hyperfenyylialaninemian luokitusjärjestelmää (ts. hyvänlaatuinen hyperfenyylialaninemia, lievä, keskivaikea tai klassinen fenyyliketonuria). Vaikka luokitusjärjestelmästä on olemassa muunnelmia, yleisimmin "klassinen" PKU viittaa yksilöihin, joiden plasman fenyylialaniinitasot ovat yli 1200 µmol/l rajoittamattoman ruokavalion aikana. "Keskitasoinen" PKU viittaa tasoihin välillä 900 - 1200 µmol/L, kun taas "lievä" PKU viittaa tasoihin välillä 600 - 900 µmol/L. "Ei-PKU" tai "hyvänlaatuinen" hyperfenyylialaninemia viittaa fenyylialaniinipitoisuuksiin, jotka ovat alle 600 µmol/l rajoittamattomassa ruokavaliossa, vaikka fenyylialaniinitasot ovat normaalia suurempia (< 100 µmol/L), mutta historiallisesti fenyylialaniinille ei ole määrätty ruokavaliorajoitusta. Tämä yksilöiden välinen vaihtelu johtuu yleensä vaihtelevasta jäännösentsyymiaktiivisuudesta ja genotyypistä PKU-potilailla.
Kaikki PKU:ta hoitavat lääkärit ovat havainneet yksilöiden välistä vaihtelua (yhden henkilön fenyylialaniinitasojen muutokset). Vaikka osa tästä vaihtelusta on yksinkertaisesti taustalla olevan genotyypin ilmentymistä, kun potilaan ruokavalion fenyylialaniinitaso ylittää määrätyt määrät (esim. "huijaamalla" ruokavaliotaan), muut vaihtelut edustavat siirtymiä anabolisista katabolisiin tiloihin vuorokausirytmin tai sairauksien aikana. Vaikka yleisen altistumisen korkealle fenyylialaniinille on jo pitkään tiedetty vaikuttavan haitallisesti IQ-pisteisiin, viime aikoina lisääntyneen fenyylialaniinitasojen vaihtelun on raportoitu liittyvän alhaisempaan älykkyysosamäärään, mikä korostaa, että on tärkeää parantaa ymmärrystämme yksilön sisäisestä vaihtelusta.
Siksi uusia PKU-hoitoja on arvioitava niiden vaikutusten perusteella fenyylialaniinin biologiseen vaihteluun. Sapropteriinidihydrokloridi (KuvanTM) on pienimolekyylinen lääke, joka voi alentaa fenyylialaniinitasoja potilailla, joilla on fenyylialaniinihydroksylaasipuutos, koska se on suorassa vuorovaikutuksessa entsyymin kanssa. KuvanTM:n farmakokinetiikkaa on arvioitu aikuisilla ja sitä arvioidaan parhaillaan lapsipotilailla, mutta KuvanTM:n biologisen vaikutuksen veren fenyylialaniinipitoisuuksien alentamiseen odotetaan olevan pidempi kuin itse lääkkeen veressä, koska aktivoidun entsyymin puoliintumisaika olisi pidempi. Tämä viittaa siihen, että KuvanTM:lla voi olla moduloiva vaikutus veren fenyylialaniinitasojen vaihteluun PKU-potilailla.
Tässä havainnointitutkimuksessa tutkijat mittaavat suoraan veren fenyylialaniinin lyhytaikaista biologista vaihtelua hyperfenyylialaninemisilla potilailla mittaamalla usein fenyylialaniinitasoja 24 tunnin aikana. Tutkijat rekisteröivät koehenkilöitä, joita jo seurataan jommassakummassa kahdesta tutkimuspaikasta ja joita hoidetaan pelkällä ruokavaliolla tai joita hoidetaan KuvanTM-hoidolla (+/- ruokavalio). 24 tunnin aikana koehenkilöitä pyydetään säilyttämään tyypillinen ruokavalionsa/terapiansa.
Hypoteesi: Biologinen vaihtelu on pienempi KuvanTM-hoitoa saavilla potilailla kuin pelkällä ruokavaliolla hoidetuilla klassisilla fenyyliketonuria-potilailla.
TAVOITTEET:
Selvitä lyhytaikainen biologinen vaihtelu ihmisillä, joilla on hyperfenyylialaninemia KuvanTM-hoidon kanssa ja ilman.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Ontario
-
Hamilton, Ontario, Kanada, L8S 4J9
- McMaster Children's Hospital
-
Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L1
- Children's Hospital of Eastern Ontario
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
• ≥4-vuotiaat, joilla on hyperfenyylialaninemia. Vähintään 1 dokumentoitu veren fenyylialaniinitaso >600 µmol/L tutkimusryhmissä (Wide PHE, Target PHE, Kuvan ryhmät) tai >120 µmol/L kontrolliryhmässä.
Poissulkemiskriteerit:
- Merkittävä kognitiivinen heikentyminen (ÄO <70 tai kliininen arviointi).
- Raskaus
- Muut spesifiset PKU-hoidot, mukaan lukien entsyymikorvaushoito tai mikä tahansa aminohappolisä, joka on suunniteltu estämään fenyylialaniinin sisäänotto tai kuljetus (esim. suuret neutraalit aminohapposeokset)
- Mikä tahansa väliaikainen sairaus viimeisten 5 päivän aikana (kuume, oksentelu, ripuli, vähentynyt saanti, ylempien hengitysteiden infektio).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Laaja PHE-ryhmä
Koehenkilöt, jotka määräsivät pelkän ruokavalion PKU:nsa hoitamiseksi, joilla oli > 1/3 seurannan fenyylialaniinitasoista (vähintään 3 tasoa mitattuna) tavoitehoitoalueen ulkopuolella 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
Terapeuttinen tavoitealue on 120-360 umol/l alle 12-vuotiaille ja 120-600 umol/l yli 12-vuotiaille.
|
|
Kohde PHE-ryhmä
Koehenkilöt, jotka määräsivät pelkän ruokavalion PKU:nsa hoitamiseksi, joilla oli ≤ 1/3 seurannan fenyylialaniinitasoista (vähintään 3 tasoa mitattuna) tavoitehoitoalueen ulkopuolella 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
Terapeuttinen tavoitealue on 120-360 umol/l alle 12-vuotiaille ja 120-600 umol/l yli 12-vuotiaille.
|
|
Kuvan(TM) ryhmä
Kuvan(TM)-potilaat (mikä tahansa annos vähintään 3 kuukauden ajan ilman annosmuutoksia viimeisen 1 kuukauden aikana) ± ruokavaliohoito
|
|
Kontrolliryhmä
Potilaat, joilla on ei-PKU-hyperfenyylialaninemia (maksimi fenyylialaniinitaso 120 - 599 umol/l ilman hoitoa).
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Veren fenyylialaniinitason standardipoikkeama (sdPHE)
Aikaikkuna: 24 tunnin ajanjakso
|
16-17 veren fenyylialaniinitasoja mitataan 24 tunnin aikana.
Näiden mittausten keskihajonta on sdPHE.
|
24 tunnin ajanjakso
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Fenyylialaniinin huipputaso
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Korkein veren fenyylialaniinitaso 24 tunnin aikana
|
24 tuntia
|
|
fenyylialaniinin ja tyrosiinin huippusuhde
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Korkein veren fenyylialaniini/tyrosiinisuhde, fenyylialaniini ja tyrosiini mitattuna samasta näytteestä
|
24 tuntia
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Murray Potter, MD, Hamilton Health Sciences Corporation
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- PKUvar-01
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .