Variation biologique de la phénylalanine chez les patients atteints d'hyperphénylalaninémie

La phénylcétonurie (OMIM 261600) résulte d'un déficit héréditaire de l'enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH, Enzyme Classification 1.14.16.1). Une déficience de cette enzyme conduit à des taux sanguins et tissulaires élevés de phénylalanine, un acide aminé, lors d'une exposition à des quantités normales de protéines alimentaires. La phénylalanine élevée dans le cerveau est nocive pour le développement cognitif, entraînant généralement un retard mental sévère permanent. Peu de temps après le développement d'un traitement diététique spécial pour la PCU et d'un test de dépistage simple pour détecter une phénylalanine élevée, le dépistage néonatal de la PCU s'est généralisé et la détection et le traitement précoces ont largement empêché les effets neurologiques graves de la PCU.

Avec la détection de l'hyperphénylalaninémie basée sur la population, il est rapidement devenu évident qu'il y avait une variation biologique significative des niveaux de phénylalanine entre les patients (c'est-à-dire variation biologique interindividuelle) avec la phénylcétonurie (PCU) et cela fait maintenant partie du système de classification de l'hyperphénylalaninémie (c'est-à-dire hyperphénylalaninémie bénigne, phénylcétonurie légère, modérée ou classique). Bien qu'il existe des variantes du système de classification, le plus souvent la PCU « classique » désigne les individus ayant des taux plasmatiques de phénylalanine supérieurs à 1 200 μmol/L suivant un régime sans restriction. La PCU « modérée » fait référence à des niveaux compris entre 900 et 1 200 μmol/L, tandis que la PCU « légère » fait référence à des niveaux compris entre 600 et 900 μmol/L. L'hyperphénylalaninémie «non-PCU» ou «bénigne» fait référence à des niveaux de phénylalanine inférieurs à 600 µmol / L avec un régime sans restriction, qui, bien que supérieurs aux niveaux normaux de phénylalanine (< 100 µmol / L), n'ont historiquement pas été prescrits. restriction alimentaire de la phénylalanine. Cette variation interindividuelle est généralement due à une activité enzymatique résiduelle variable et à un génotype chez les patients atteints de PCU.

La variation intra-individuelle (les changements des niveaux de phénylalanine chez un individu) a été observée par tous les cliniciens qui traitent la PCU. Bien qu'une partie de cette variation soit simplement l'expression du génotype sous-jacent lorsque le niveau de phénylalanine alimentaire d'un patient dépasse les quantités prescrites (c'est-à-dire « tromper » sur leur régime alimentaire), une autre variation représente le passage d'un état anabolique à un état catabolique dans un schéma diurne ou pendant une maladie intercurrente. Alors que l'on sait depuis longtemps que l'exposition globale à une teneur élevée en phénylalanine affecte négativement les scores de QI, il a été rapporté récemment qu'une variabilité accrue des niveaux de phénylalanine était liée à un QI inférieur, soulignant l'importance d'améliorer notre compréhension de la variation intra-individuelle.

Les nouveaux traitements de la PCU doivent donc être évalués en fonction de leur effet sur la variation biologique de la phénylalanine. Le dichlorhydrate de saproptérine (KuvanTM) est un médicament à petite molécule qui peut réduire les taux de phénylalanine chez les patients présentant un déficit en phénylalanine hydroxylase par une interaction directe avec l'enzyme . La pharmacocinétique de KuvanTM a été évaluée chez l'adulte et est en cours d'évaluation chez les patients pédiatriques, cependant, l'effet biologique de KuvanTM en termes de diminution des taux sanguins de phénylalanine devrait avoir un profil plus long que les taux sanguins du médicament lui-même parce que le la demi-vie de l'enzyme activée serait plus longue. Cela suggère que KuvanTM pourrait avoir un effet modulateur sur la variation des taux sanguins de phénylalanine chez les patients atteints de PCU.

Dans cette étude observationnelle, les chercheurs mesureront directement la variation biologique à court terme de la phénylalanine sanguine chez les patients hyperphénylalaninémiques par des mesures fréquentes des taux de phénylalanine sur une période de 24 heures. Les investigateurs recruteront des sujets déjà suivis sur l'un des deux sites de l'étude qui sont traités par un régime seul ou qui sont traités par la thérapie KuvanTM (+/- régime). Au cours de la période de 24 heures, les sujets seront invités à maintenir leur régime alimentaire/thérapie typique.

Hypothèse : La variation biologique sera moindre chez les patients traités par KuvanTM que dans la phénylcétonurie classique traitée par le régime seul.

OBJECTIFS:

Déterminer la variation biologique à court terme chez les personnes atteintes d'hyperphénylalaninémie, avec et sans thérapie KuvanTM.