高苯丙氨酸血症患者苯丙氨酸的生物学变异

苯丙酮尿症 (OMIM 261600) 是由苯丙氨酸羟化酶（PAH，酶分类 1.14.16.1）的遗传性缺陷引起的。 当暴露于正常量的膳食蛋白质时，这种酶的缺乏会导致氨基酸苯丙氨酸的血液和组织水平升高。 大脑中苯丙氨酸升高对认知发育有害，通常会导致永久性严重智力低下。 在开发针对 PKU 的特殊饮食治疗和检测苯丙氨酸升高的简单筛查试验后不久，针对 PKU 的新生儿筛查变得普遍，早期检测和治疗在很大程度上防止了 PKU 的严重神经系统影响。

随着基于人群的高苯丙氨酸血症检测，很快就发现患者之间的苯丙氨酸水平存在显着的生物学差异（即 个体间生物学变异）与苯丙酮尿症（PKU），这现在构成高苯丙氨酸血症分类系统的一部分（即 良性高苯丙氨酸血症、轻度、中度或经典苯丙酮尿症）。 虽然存在分类系统的变体，但最常见的“经典”PKU 是指在不受限制的饮食下血浆苯丙氨酸水平大于 1200 µmol/L 的个体。 “中度”PKU 是指 900 至 1200 µmol/L 之间的水平，而“轻度”PKU 是指 600 至 900 µmol/L 之间的水平。 “非 PKU”或“良性”高苯丙氨酸血症是指在不受限制的饮食中苯丙氨酸水平低于 600 µmol/L，虽然高于正常苯丙氨酸水平（< 100 µmol/L），但历史上并未规定苯丙氨酸的饮食限制。 这种个体间差异通常是由于 PKU 患者中残留酶活性和基因型的差异。

所有治疗 PKU 的临床医生都观察到个体内变异（一个个体苯丙氨酸水平的变化）。 当患者的饮食苯丙氨酸水平超过规定量（即 “在他们的饮食上作弊”），其他变化代表在昼夜模式或并发疾病期间从合成代谢状态转变为分解代谢状态。 虽然人们早就知道整体暴露于高苯丙氨酸会对智商分数产生不利影响，但最近有报道称苯丙氨酸水平的变异性增加与智商降低有关，这凸显了提高我们对个体差异的理解的重要性。

因此，需要根据其对苯丙氨酸生物学变异的影响来评估 PKU 的新疗法。 沙丙蝶呤二盐酸盐 (KuvanTM) 是一种小分子药物，可通过与酶的直接相互作用降低苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者的苯丙氨酸水平。 KuvanTM 的药代动力学已经在成人中进行了评估，并且正在对儿科患者进行评估，但是，KuvanTM 在降低血液苯丙氨酸水平方面的生物学效应预计比药物本身的血液水平具有更长的曲线，因为活化酶的半衰期会更长。 这表明 KuvanTM 可能对 PKU 患者血液苯丙氨酸水平的变化具有调节作用。

在这项观察性研究中，研究人员将通过在 24 小时内频繁测量苯丙氨酸水平来直接测量高苯丙氨酸血症患者血液苯丙氨酸的短期生物学变化。 研究人员将在两个研究地点之一招募已经接受过单独饮食治疗或接受 KuvanTM 疗法（+/- 饮食）治疗的受试者。 在 24 小时内，受试者将被要求保持他们典型的饮食/治疗。

假设：与仅通过饮食治疗的经典苯丙酮尿症患者相比，接受 KuvanTM 治疗的患者的生物学变异会更小。

目标：

确定高苯丙氨酸血症患者的短期生物学变异，无论是否接受 KuvanTM 治疗。