Variazione biologica della fenilalanina nei pazienti con iperfenilalaninemia

La fenilchetonuria (OMIM 261600) deriva dalla deficienza ereditaria dell'enzima fenilalanina idrossilasi, (PAH, Enzyme Classification 1.14.16.1). Una carenza di questo enzima porta a livelli elevati nel sangue e nei tessuti dell'amminoacido fenilalanina in seguito all'esposizione a quantità normali di proteine ​​alimentari. L'elevata fenilalanina nel cervello è dannosa per lo sviluppo cognitivo, di solito provoca un grave ritardo mentale permanente. Subito dopo lo sviluppo di uno speciale trattamento dietetico per la PKU e di un semplice test di screening per rilevare livelli elevati di fenilalanina, lo screening neonatale per la PKU si è diffuso e la diagnosi precoce e il trattamento hanno ampiamente prevenuto i gravi effetti neurologici della PKU.

Con il rilevamento basato sulla popolazione dell'iperfenilalaninemia, divenne presto evidente che esisteva una significativa variazione biologica dei livelli di fenilalanina tra i pazienti (ad es. variazione biologica interindividuale) con fenilchetonuria (PKU) e questo ora fa parte del sistema di classificazione per l'iperfenilalaninemia (cioè iperfenilalaninemia benigna, fenilchetonuria lieve, moderata o classica). Sebbene esistano variazioni del sistema di classificazione, più comunemente la PKU "classica" si riferisce a individui con livelli plasmatici di fenilalanina superiori a 1200 µmol/L con una dieta non restrittiva. La PKU "moderata" si riferisce a livelli compresi tra 900 e 1200 µmol/L, mentre la PKU "lieve" si riferisce a livelli compresi tra 600 e 900 µmol/L. L'iperfenilalaninemia "non-PKU" o "benigna" si riferisce a livelli di fenilalanina inferiori a 600 µmol/L in una dieta non restrittiva, che sebbene siano superiori ai normali livelli di fenilalanina (<100 µmol/L), storicamente non sono state prescritte restrizioni dietetiche di fenilalanina. Questa variazione interindividuale è generalmente dovuta all'attività enzimatica residua variabile e al genotipo nei pazienti con PKU.

La variazione intra-individuale (i cambiamenti dei livelli di fenilalanina in un individuo) è stata osservata da tutti i medici che trattano la PKU. Sebbene alcune di queste variazioni siano semplicemente l'espressione del genotipo sottostante quando il livello di fenilalanina nella dieta di un paziente supera le quantità prescritte (ad es. "barare" sulla loro dieta), un'altra variazione rappresenta il passaggio da stati anabolici a stati catabolici in un modello diurno o durante malattie intercorrenti. Mentre è noto da tempo che l'esposizione complessiva ad alti livelli di fenilalanina influisce negativamente sui punteggi del QI, recentemente è stato riportato che una maggiore variabilità nei livelli di fenilalanina è collegata a un QI inferiore, evidenziando l'importanza di migliorare la nostra comprensione della variazione intra-individuale.

I nuovi trattamenti per la PKU, pertanto, devono essere valutati in termini di effetto sulla variazione biologica della fenilalanina. La sapropterina dicloridrato (KuvanTM) è un farmaco a piccola molecola che può abbassare i livelli di fenilalanina nei pazienti con deficit di fenilalanina idrossilasi mediante un'interazione diretta con l'enzima. La farmacocinetica di KuvanTM è stata valutata negli adulti ed è in fase di valutazione nei pazienti pediatrici, tuttavia, l'effetto biologico di KuvanTM in termini di riduzione dei livelli di fenilalanina nel sangue dovrebbe avere un profilo più lungo rispetto ai livelli ematici del farmaco stesso perché il l'emivita dell'enzima attivato sarebbe più lunga. Ciò suggerisce che KuvanTM può avere un effetto modulante sulla variazione dei livelli di fenilalanina nel sangue nei pazienti con PKU.

In questo studio osservazionale, i ricercatori misureranno direttamente la variazione biologica a breve termine della fenilalanina nel sangue nei pazienti iperfenilalaninemici mediante misurazioni frequenti dei livelli di fenilalanina nell'arco di 24 ore. Gli investigatori arruoleranno soggetti già seguiti in uno dei due siti di studio che sono trattati solo con la dieta o che sono trattati con la terapia KuvanTM (+/- dieta). Durante il periodo di 24 ore ai soggetti verrà chiesto di mantenere la loro dieta/terapia tipica.

Ipotesi: la variazione biologica sarà minore nei pazienti trattati con KuvanTM rispetto alla fenilchetonuria classica trattata con la sola dieta.

OBIETTIVI:

Determinare la variazione biologica a breve termine nelle persone con iperfenilalaninemia, con e senza terapia KuvanTM.