Biologisk variasjon av fenylalanin hos pasienter med hyperfenylalaninemi

Fenylketonuri (OMIM 261600) skyldes den arvelige mangelen på enzymet fenylalaninhydroksylase, (PAH, Enzyme Classification 1.14.16.1). En mangel på dette enzymet fører til forhøyede blod- og vevsnivåer av aminosyren fenylalanin ved eksponering for normale mengder kostprotein. Det forhøyede fenylalaninet i hjernen er skadelig for kognitiv utvikling, og resulterer vanligvis i permanent alvorlig mental retardasjon. Rett etter utviklingen av en spesiell diettbehandling for PKU og av en enkel screeningtest for å oppdage forhøyet fenylalanin, ble nyfødtscreening for PKU utbredt og tidlig påvisning og behandling forhindret i stor grad de alvorlige nevrologiske effektene av PKU.

Med populasjonsbasert påvisning av hyperfenylalaninemi ble det snart klart at det var betydelig biologisk variasjon av fenylalaninnivåer mellom pasienter (dvs. inter-individuell biologisk variasjon) med fenylketonuri (PKU), og dette er nå en del av klassifiseringssystemet for hyperfenylalaninemi (dvs. benign hyperfenylalaninemi, mild, moderat eller klassisk fenylketonuri). Mens det eksisterer variasjoner av klassifiseringssystemet, refererer "klassisk" PKU oftest til individer med plasmafenylalaninnivåer større enn 1200 µmol/L på en ubegrenset diett. "Moderat" PKU refererer til nivåer mellom 900 og 1200 µmol/L, mens "mild" PKU refererer til nivåer mellom 600 og 900 µmol/L. "Ikke-PKU" eller "godartet" hyperfenylalaninemi refererer til fenylalaninnivåer mindre enn 600 µmol/L på en ubegrenset diett, som mens høyere enn normale fenylalaninnivåer (< 100 µmol/L), historisk sett ikke har blitt foreskrevet diettrestriksjoner på phenylalanin. Denne interindividuelle variasjonen skyldes generelt variabel gjenværende enzymaktivitet og genotype hos PKU-pasienter.

Intra-individuell variasjon (endringene i fenylalaninnivåer hos ett individ) er observert av alle klinikere som behandler PKU. Mens noe av denne variasjonen ganske enkelt er uttrykket for den underliggende genotypen når en pasients fenylalaninnivå overstiger foreskrevne mengder (dvs. "juks" på kostholdet deres), representerer annen variasjon skift fra anabole til katabolske tilstander i et døgnmønster eller under samtidig sykdom. Mens generell eksponering for høy fenylalanin lenge har vært kjent for å påvirke IQ-skårene negativt, har nylig økt variasjon i fenylalaninnivåer blitt rapportert å være knyttet til lavere IQ, noe som understreker viktigheten av å forbedre vår forståelse av intra-individuell variasjon.

Nye behandlinger for PKU må derfor vurderes med tanke på deres effekt på biologisk variasjon av fenylalanin. Sapropterindihydroklorid (KuvanTM) er et lite molekylært legemiddel som kan senke fenylalaninnivået hos pasienter med fenylalaninhydroksylase-mangel ved en direkte interaksjon med enzymet. Farmakokinetikken til KuvanTM har blitt evaluert hos voksne og er under evaluering hos pediatriske pasienter, men den biologiske effekten av KuvanTM når det gjelder reduksjon av fenylalaninnivåer i blodet forventes å ha en lengre profil enn blodnivåene til selve legemidlet fordi halveringstiden til det aktiverte enzymet vil være lengre. Dette antyder at KuvanTM kan ha en modulerende effekt på variasjon av fenylalaninnivåer i blodet hos PKU-pasienter.

I denne observasjonsstudien vil etterforskerne direkte måle den kortsiktige biologiske variasjonen av fenylalanin i blod hos hyperfenylalaninemiske pasienter ved hyppige målinger av fenylalaninnivåer over en 24 timers periode. Undersøkerne vil registrere forsøkspersoner som allerede er fulgt ved ett av de to studiestedene som behandles med diett alene eller som behandles med KuvanTM-terapi (+/- diett). I løpet av 24-timersperioden vil forsøkspersonene bli bedt om å opprettholde sitt typiske kosthold/terapi.

Hypotese: Biologisk variasjon vil være mindre hos KuvanTM-behandlede pasienter enn ved klassisk fenylketonuri behandlet med diett alene.

MÅL:

Bestem kortsiktig biologisk variasjon hos personer med hyperfenylalaninemi, med og uten KuvanTM-behandling.