고페닐알라닌혈증 환자에서 페닐알라닌의 생물학적 변이

페닐케톤뇨증(OMIM 261600)은 효소 페닐알라닌 수산화효소(PAH, Enzyme Classification 1.14.16.1)의 유전적 결핍으로 인해 발생합니다. 이 효소의 결핍은 정상적인 양의 식이 단백질에 노출되었을 때 아미노산 페닐알라닌의 혈액 및 조직 수치를 증가시킵니다. 뇌의 상승된 페닐알라닌은 인지 발달에 해로우며 일반적으로 영구적인 심각한 정신 지체를 초래합니다. PKU에 대한 특수 식이 요법과 상승된 페닐알라닌을 검출하기 위한 간단한 선별 검사가 개발된 직후, PKU에 대한 신생아 선별 검사가 널리 보급되었고 조기 발견 및 치료를 통해 PKU의 심각한 신경학적 영향을 크게 예방했습니다.

고페닐알라닌혈증의 인구 기반 검출과 함께, 환자들 사이에 페닐알라닌 수준의 상당한 생물학적 변이가 있다는 것이 곧 명백해졌습니다(즉, 페닐케톤뇨증(PKU)과 함께 개인 간 생물학적 변이)이 있으며 이는 이제 고페닐알라닌혈증(즉, 양성 고페닐알라닌혈증, 경증, 중등도 또는 고전적 페닐케톤뇨증). 분류 시스템의 변형이 존재하지만 가장 일반적으로 "고전적인" PKU는 제한되지 않은 식단에서 혈장 페닐알라닌 수치가 1200µmol/L 이상인 개인을 말합니다. "보통" PKU는 900 ~ 1200 µmol/L 사이의 수준을 의미하고 "경미한" PKU는 600 ~ 900 µmol/L 사이의 수준을 의미합니다. "Non-PKU" 또는 "양성" 고페닐알라닌혈증은 제한되지 않은 식사에서 600 µmol/L 미만의 페닐알라닌 수치를 말하며, 정상 페닐알라닌 수치(< 100 µmol/L)보다 높지만 역사적으로 페닐알라닌의 식이 제한은 처방되지 않았습니다. 이 개인 간 변이는 일반적으로 PKU 환자의 다양한 잔류 효소 활성 및 유전자형으로 인한 것입니다.

PKU를 치료하는 모든 임상의는 개인 내 변이(한 개인의 페닐알라닌 수치 변화)를 관찰했습니다. 이 변이 중 일부는 단순히 환자의 식이 페닐알라닌 수치가 규정된 양(즉, 그들의 식단에 대한 "속임수"), 다른 변형은 주간 패턴 또는 병발하는 질병 동안 단백 동화 상태에서 이화 상태로의 전환을 나타냅니다. 높은 페닐알라닌에 대한 전반적인 노출은 오랫동안 IQ 점수에 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있지만, 최근 페닐알라닌 수치의 변동성 증가는 낮은 IQ와 관련이 있는 것으로 보고되어 개인 내 변동에 대한 이해를 개선하는 것이 중요함을 강조합니다.

따라서 PKU에 대한 새로운 치료법은 페닐알라닌의 생물학적 변이에 미치는 영향 측면에서 평가될 필요가 있습니다. Sapropterin dihydrochloride(KuvanTM)는 효소와의 직접적인 상호작용을 통해 페닐알라닌 수산화효소 결핍 환자의 페닐알라닌 수치를 낮출 수 있는 소분자 약물입니다. KuvanTM의 약동학은 성인을 대상으로 평가되었으며 소아 환자를 대상으로 평가가 진행 중입니다. 활성화된 효소의 반감기는 더 길 것입니다. 이것은 KuvanTM이 PKU 환자의 혈중 페닐알라닌 수치 변화에 조절 효과를 가질 수 있음을 시사합니다.

이 관찰 연구에서 조사관은 24시간 동안 페닐알라닌 수치를 자주 측정하여 고페닐알라닌혈증 환자의 혈액 페닐알라닌의 단기 생물학적 변이를 직접 측정할 것입니다. 조사자들은 식이 요법으로만 치료를 받거나 KuvanTM 요법(+/- 식이 요법)으로 치료를 받는 두 연구 사이트 중 한 곳에서 이미 추적한 피험자를 등록할 것입니다. 24시간 동안 피험자는 일반적인 식이요법/치료법을 유지하도록 요청받을 것입니다.

가설: KuvanTM 치료 환자의 생물학적 변이는 식이요법만으로 치료하는 전형적인 페닐케톤뇨증보다 적을 것입니다.

목표:

Kuvan™ 요법을 사용하거나 사용하지 않는 고페닐알라닌혈증 환자의 단기 생물학적 변동을 확인합니다.