Variación biológica de la fenilalanina en pacientes con hiperfenilalaninemia

La fenilcetonuria (OMIM 261600) resulta de la deficiencia hereditaria de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH, Clasificación de enzimas 1.14.16.1). Una deficiencia de esta enzima conduce a niveles elevados en sangre y tejidos del aminoácido fenilalanina tras la exposición a cantidades normales de proteína en la dieta. La fenilalanina elevada en el cerebro es perjudicial para el desarrollo cognitivo y, por lo general, provoca un retraso mental grave permanente. Poco después del desarrollo de un tratamiento dietético especial para la PKU y de una prueba de detección simple para detectar niveles elevados de fenilalanina, la detección de la PKU en recién nacidos se generalizó y la detección y el tratamiento tempranos previnieron en gran medida los efectos neurológicos graves de la PKU.

Con la detección de hiperfenilalaninemia basada en la población, pronto se hizo evidente que había una variación biológica significativa de los niveles de fenilalanina entre pacientes (es decir, variación biológica interindividual) con fenilcetonuria (PKU) y esto ahora forma parte del sistema de clasificación para la hiperfenilalaninemia (es decir, hiperfenilalaninemia benigna, fenilcetonuria leve, moderada o clásica). Si bien existen variaciones del sistema de clasificación, lo más común es que la PKU "clásica" se refiera a individuos con niveles de fenilalanina en plasma superiores a 1200 µmol/L con una dieta sin restricciones. PKU "moderada" se refiere a niveles entre 900 y 1200 µmol/L, mientras que PKU "leve" se refiere a niveles entre 600 y 900 µmol/L. La hiperfenilalaninemia "no fenilcetonúrica" ​​o "benigna" se refiere a niveles de fenilalanina inferiores a 600 µmol/L en una dieta no restringida, que aunque los niveles de fenilalanina son superiores a los normales (< 100 µmol/L), históricamente no se han prescrito restricciones dietéticas de fenilalanina. Esta variación interindividual generalmente se debe a la actividad enzimática residual variable y al genotipo en pacientes con PKU.

Todos los médicos que tratan la PKU han observado variaciones intraindividuales (los cambios en los niveles de fenilalanina en un individuo). Si bien parte de esta variación es simplemente la expresión del genotipo subyacente cuando el nivel de fenilalanina en la dieta de un paciente excede las cantidades prescritas (es decir, "haciendo trampa" en su dieta), otra variación representa cambios de estados anabólicos a catabólicos en un patrón diurno o durante enfermedades intercurrentes. Si bien se sabe desde hace mucho tiempo que la exposición general a niveles altos de fenilalanina afecta negativamente los puntajes de coeficiente intelectual, se ha informado que el aumento reciente de la variabilidad en los niveles de fenilalanina está relacionado con un coeficiente intelectual más bajo, lo que destaca la importancia de mejorar nuestra comprensión de la variación intraindividual.

Por lo tanto, es necesario evaluar nuevos tratamientos para la PKU en términos de su efecto sobre la variación biológica de la fenilalanina. El dihidrocloruro de sapropterina (KuvanTM) es un fármaco de molécula pequeña que puede reducir los niveles de fenilalanina en pacientes con deficiencia de fenilalanina hidroxilasa mediante una interacción directa con la enzima. La farmacocinética de KuvanTM se evaluó en adultos y se está evaluando en pacientes pediátricos; sin embargo, se esperaría que el efecto biológico de KuvanTM en términos de reducción de los niveles de fenilalanina en sangre tuviera un perfil más prolongado que los niveles en sangre del fármaco en sí mismo porque el la vida media de la enzima activada sería más larga. Esto sugiere que KuvanTM puede tener un efecto modulador sobre la variación de los niveles de fenilalanina en sangre en pacientes con PKU.

En este estudio de observación, los investigadores medirán directamente la variación biológica a corto plazo de la fenilalanina en sangre en pacientes con hiperfenilalaninemia mediante mediciones frecuentes de los niveles de fenilalanina durante un período de 24 horas. Los investigadores inscribirán sujetos ya seguidos en uno de los dos sitios de estudio que son tratados solo con dieta o que son tratados con terapia KuvanTM (+/- dieta). Durante el período de 24 horas, se pedirá a los sujetos que mantengan su dieta/terapia habitual.

Hipótesis: La variación biológica será menor en los pacientes tratados con KuvanTM que en los pacientes con fenilcetonuria clásica tratados solo con dieta.

OBJETIVOS:

Determinar la variación biológica a corto plazo en personas con hiperfenilalaninemia, con y sin terapia con KuvanTM.