Biologisk variation af phenylalanin hos patienter med hyperphenylalaninæmi

Phenylketonuri (OMIM 261600) skyldes den arvelige mangel på enzymet phenylalanin hydroxylase, (PAH, Enzyme Classification 1.14.16.1). En mangel på dette enzym fører til forhøjede blod- og vævsniveauer af aminosyren phenylalanin ved eksponering for normale mængder af kostprotein. Den forhøjede phenylalanin i hjernen er skadelig for den kognitive udvikling, hvilket normalt resulterer i permanent alvorlig mental retardering. Kort efter udviklingen af ​​en særlig diætbehandling for PKU og af en simpel screeningstest til at påvise forhøjet phenylalanin, blev nyfødtscreening for PKU udbredt, og tidlig påvisning og behandling forhindrede stort set de alvorlige neurologiske virkninger af PKU.

Med populationsbaseret påvisning af hyperphenylalaninæmi blev det hurtigt klart, at der var betydelig biologisk variation af phenylalaninniveauer mellem patienter (dvs. inter-individuel biologisk variation) med phenylketonuri (PKU), og dette er nu en del af klassifikationssystemet for hyperphenylalaninæmi (dvs. benign hyperphenylalaninæmi, mild, moderat eller klassisk phenylketonuri). Selvom der findes variationer af klassifikationssystemet, refererer "klassisk" PKU oftest til personer med plasmaphenylalaninniveauer på over 1200 µmol/L på en ubegrænset diæt. "Moderat" PKU refererer til niveauer mellem 900 og 1200 µmol/L, mens "mild" PKU refererer til niveauer mellem 600 og 900 µmol/L. "Ikke-PKU" eller "godartet" hyperphenylalaninæmi refererer til phenylalaninniveauer mindre end 600 µmol/L på en ubegrænset diæt, der, selv om phenylalaninniveauer er højere end normale (< 100 µmol/L), historisk set ikke er blevet ordineret diætrestriktioner af phenylalanin. Denne inter-individuelle variation skyldes generelt variabel resterende enzymaktivitet og genotype hos PKU-patienter.

Intra-individuel variation (ændringerne af phenylalanin-niveauer hos én person) er blevet observeret af alle klinikere, der behandler PKU. Mens noget af denne variation blot er udtryk for den underliggende genotype, når en patients diætetiske phenylalaninniveau overstiger de foreskrevne mængder (dvs. "snyd" på deres kost), repræsenterer anden variation skift fra anabolske til katabolske tilstande i et dagligt mønster eller under interkurrent sygdom. Mens overordnet eksponering for høj phenylalanin længe har været kendt for at påvirke IQ-scores negativt, er for nyligt øget variabilitet i phenylalaninniveauer blevet rapporteret at være forbundet med lavere IQ, hvilket understreger vigtigheden af ​​at forbedre vores forståelse af intra-individuel variation.

Nye behandlinger for PKU skal derfor vurderes i forhold til deres effekt på biologisk variation af phenylalanin. Sapropterin dihydrochlorid (KuvanTM) er et lille molekyle lægemiddel, der kan sænke phenylalanin niveauer hos patienter med phenylalanin hydroxylase mangel ved en direkte interaktion med enzymet. Farmakokinetikken af ​​KuvanTM er blevet evalueret hos voksne og er under evaluering hos pædiatriske patienter, men den biologiske effekt af KuvanTM med hensyn til sænkning af phenylalaninniveauer i blodet forventes at have en længere profil end blodniveauerne af selve lægemidlet, fordi halveringstid af det aktiverede enzym ville være længere. Dette tyder på, at KuvanTM kan have en modulerende effekt på variation af phenylalaninniveauer i blodet hos PKU-patienter.

I dette observationsstudie vil efterforskerne direkte måle den kortsigtede biologiske variation af blodphenylalanin hos hyperphenylalaninemiske patienter ved hyppige målinger af phenylalaninniveauer over en 24 timers periode. Efterforskerne vil indskrive forsøgspersoner, der allerede er fulgt på et af de to undersøgelsessteder, og som behandles med diæt alene, eller som er behandlet med KuvanTM-terapi (+/- diæt). I løbet af 24 timers perioden vil forsøgspersoner blive bedt om at opretholde deres typiske kost/terapi.

Hypotese: Biologisk variation vil være mindre hos KuvanTM-behandlede patienter end ved klassisk phenylketonuri behandlet med diæt alene.

MÅL:

Bestem kortvarig biologisk variation hos personer med hyperphenylalaninæmi, med og uden KuvanTM-behandling.