Zmienność biologiczna fenyloalaniny u pacjentów z hiperfenyloalaninemią

Fenyloketonuria (OMIM 261600) wynika z dziedzicznego niedoboru enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (WWA, klasyfikacja enzymów 1.14.16.1). Niedobór tego enzymu prowadzi do podwyższonego poziomu aminokwasu fenyloalaniny we krwi i tkankach po ekspozycji na normalne ilości białka w diecie. Podwyższona fenyloalanina w mózgu jest szkodliwa dla rozwoju poznawczego, zwykle skutkując trwałym ciężkim upośledzeniem umysłowym. Wkrótce po opracowaniu specjalnego leczenia dietetycznego PKU i prostego testu przesiewowego wykrywającego podwyższony poziom fenyloalaniny, badania przesiewowe noworodków w kierunku PKU stały się powszechne, a wczesne wykrywanie i leczenie w dużej mierze zapobiegło poważnym neurologicznym skutkom PKU.

Dzięki populacyjnemu wykrywaniu hiperfenyloalaninemii szybko stało się jasne, że między pacjentami występowały znaczne biologiczne różnice w poziomach fenyloalaniny (tj. międzyosobnicza zmienność biologiczna) z fenyloketonurią (PKU), co obecnie stanowi część systemu klasyfikacji hiperfenyloalaninemii (tj. łagodna hiperfenyloalaninemia, łagodna, umiarkowana lub klasyczna fenyloketonuria). Chociaż istnieją odmiany systemu klasyfikacji, najczęściej „klasyczna” PKU odnosi się do osób z poziomem fenyloalaniny w osoczu większym niż 1200 µmol/l na nieograniczonej diecie. „Umiarkowane” PKU odnosi się do poziomów między 900 a 1200 µmol/l, podczas gdy „łagodne” PKU odnosi się do poziomów między 600 a 900 µmol/l. „Nie-PKU” lub „łagodna” hiperfenyloalaninemia odnosi się do poziomów fenyloalaniny mniejszych niż 600 µmol/l przy nieograniczonej diecie, które chociaż są wyższe niż normalne poziomy fenyloalaniny (< 100 µmol/l), historycznie nie zalecano ograniczenia dietetycznego fenyloalaniny. Ta zmienność międzyosobnicza jest generalnie spowodowana zmienną resztkową aktywnością enzymu i genotypem u pacjentów z PKU.

Wszyscy klinicyści leczący PKU zaobserwowali zmienność wewnątrzosobniczą (zmiany poziomu fenyloalaniny u jednej osoby). Podczas gdy niektóre z tych zmian są po prostu ekspresją podstawowego genotypu, gdy poziom fenyloalaniny w diecie pacjenta przekracza przepisane ilości (tj. „oszukiwanie” na swojej diecie), inna odmiana reprezentuje przejścia ze stanu anabolicznego do katabolicznego w ciągu dnia lub podczas współistniejącej choroby. Chociaż od dawna wiadomo, że ogólna ekspozycja na wysoką fenyloalaninę niekorzystnie wpływa na wyniki IQ, ostatnio doniesiono, że zwiększona zmienność poziomów fenyloalaniny jest powiązana z niższym IQ, co podkreśla znaczenie lepszego zrozumienia zmienności wewnątrzosobniczej.

Nowe metody leczenia PKU należy zatem oceniać pod kątem ich wpływu na zmienność biologiczną fenyloalaniny. Dichlorowodorek sapropteryny (KuvanTM) jest lekiem drobnocząsteczkowym, który może obniżać poziom fenyloalaniny u pacjentów z niedoborem hydroksylazy fenyloalaniny poprzez bezpośrednią interakcję z enzymem. Farmakokinetyka leku Kuvan została oceniona u dorosłych i jest obecnie oceniana u dzieci i młodzieży, jednak oczekuje się, że działanie biologiczne leku Kuvan pod względem obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi będzie miało dłuższy profil niż stężenie samego leku we krwi, ponieważ okres półtrwania aktywowanego enzymu byłby dłuższy. Sugeruje to, że KuvanTM może mieć modulujący wpływ na zmiany poziomów fenyloalaniny we krwi u pacjentów z PKU.

W tym badaniu obserwacyjnym badacze będą bezpośrednio mierzyć krótkoterminową biologiczną zmienność fenyloalaniny we krwi u pacjentów z hiperfenyloalaninemią poprzez częste pomiary poziomu fenyloalaniny w okresie 24 godzin. Badacze włączą pacjentów już obserwowanych w jednym z dwóch ośrodków badawczych, którzy są leczeni samą dietą lub leczeni terapią KuvanTM (+/- dieta). W ciągu 24 godzin pacjenci będą proszeni o utrzymanie swojej typowej diety/terapii.

Hipoteza: Zmienność biologiczna będzie mniejsza u pacjentów leczonych preparatem KuvanTM niż u pacjentów z klasyczną fenyloketonurią leczonych samą dietą.

CELE:

Określ krótkoterminową zmienność biologiczną u osób z hiperfenyloalaninemią, z terapią KuvanTM i bez niej.