Biologisk variation av fenylalanin hos patienter med hyperfenylalaninemi

Fenylketonuri (OMIM 261600) beror på den ärftliga bristen på enzymet fenylalaninhydroxylas, (PAH, Enzym Classification 1.14.16.1). En brist på detta enzym leder till förhöjda blod- och vävnadsnivåer av aminosyran fenylalanin vid exponering för normala mängder kostprotein. Det förhöjda fenylalaninet i hjärnan är skadligt för den kognitiva utvecklingen, vilket vanligtvis resulterar i permanent allvarlig mental retardation. Strax efter utvecklingen av en speciell dietbehandling för PKU och av ett enkelt screeningtest för att upptäcka förhöjt fenylalanin, blev screening av nyfödda för PKU utbredd och tidig upptäckt och behandling förhindrade till stor del de allvarliga neurologiska effekterna av PKU.

Med populationsbaserad detektion av hyperfenylalaninemi blev det snart uppenbart att det fanns betydande biologisk variation av fenylalaninnivåer mellan patienter (dvs. interindividuell biologisk variation) med fenylketonuri (PKU) och detta ingår nu i klassificeringssystemet för hyperfenylalaninemi (dvs. benign hyperfenylalaninemi, mild, måttlig eller klassisk fenylketonuri). Även om det finns variationer av klassificeringssystemet, hänvisar "klassisk" PKU oftast till individer med plasma fenylalaninnivåer större än 1200 µmol/L på en obegränsad diet. "Moderat" PKU avser nivåer mellan 900 och 1200 µmol/L, medan "mild" PKU avser nivåer mellan 600 och 900 µmol/L. "Icke-PKU" eller "godartad" hyperfenylalaninemi hänvisar till fenylalaninnivåer mindre än 600 µmol/L på en obegränsad diet, som trots att fenylalaninnivåer är högre än normala (< 100 µmol/L), historiskt sett inte har ordinerats en dietrestriktion av fenylalan. Denna interindividuella variation beror i allmänhet på variabel kvarvarande enzymaktivitet och genotyp hos PKU-patienter.

Intraindividuell variation (förändringar av fenylalaninnivåer hos en individ) har observerats av alla läkare som behandlar PKU. Medan en del av denna variation helt enkelt är uttrycket för den underliggande genotypen när en patients dietvärde av fenylalaninnivåer överstiger föreskrivna mängder (dvs. "fuska" på sin diet), representerar annan variation förändringar från anabola till katabola tillstånd i ett dygnsmönster eller under interkurrent sjukdom. Medan övergripande exponering för högt fenylalanin länge har varit känt för att negativt påverka IQ-poäng, har nyligen ökad variation i fenylalaninnivåer rapporterats vara kopplad till lägre IQ, vilket understryker vikten av att förbättra vår förståelse av intraindividuell variation.

Nya behandlingar för PKU måste därför utvärderas med avseende på deras effekt på biologisk variation av fenylalanin. Sapropterindihydroklorid (KuvanTM) är ett läkemedel med små molekyler som kan sänka fenylalaninnivåerna hos patienter med fenylalaninhydroxylasbrist genom en direkt interaktion med enzymet. Farmakokinetiken för KuvanTM har utvärderats hos vuxna och håller på att utvärderas hos pediatriska patienter, men den biologiska effekten av KuvanTM när det gäller sänkning av fenylalaninnivåer i blodet skulle förväntas ha en längre profil än blodnivåerna av själva läkemedlet eftersom halveringstiden för det aktiverade enzymet skulle vara längre. Detta tyder på att KuvanTM kan ha en modulerande effekt på variationen i blodets fenylalaninnivåer hos PKU-patienter.

I denna observationsstudie kommer forskarna att direkt mäta den kortsiktiga biologiska variationen av fenylalanin i blodet hos patienter med hyperfenylalaninemi genom frekventa mätningar av fenylalaninnivåer under en 24-timmarsperiod. Utredarna kommer att registrera försökspersoner som redan följts vid en av de två studieplatserna och som behandlas med enbart diet eller som behandlas med KuvanTM-terapi (+/- diet). Under 24-timmarsperioden kommer försökspersoner att uppmanas att behålla sin typiska kost/terapi.

Hypotes: Den biologiska variationen kommer att vara mindre hos KuvanTM-behandlade patienter än hos klassisk fenylketonuri som behandlas med enbart diet.

MÅL:

Bestäm kortvarig biologisk variation hos personer med hyperfenylalaninemi, med och utan KuvanTM-behandling.