Biologická variace fenylalaninu u pacientů s hyperfenylalaninemií

Fenylketonurie (OMIM 261600) je důsledkem dědičného deficitu enzymu fenylalaninhydroxylázy (PAH, klasifikace enzymů 1.14.16.1). Nedostatek tohoto enzymu vede ke zvýšeným hladinám aminokyseliny fenylalaninu v krvi a tkáních při vystavení normálnímu množství bílkovin ve stravě. Zvýšený fenylalanin v mozku je škodlivý pro kognitivní vývoj, obvykle vede k trvalé těžké mentální retardaci. Brzy po vývoji speciální dietní léčby PKU a jednoduchého screeningového testu k detekci zvýšeného fenylalaninu se novorozenecký screening na PKU rozšířil a včasná detekce a léčba do značné míry zabránily závažným neurologickým účinkům PKU.

S populační detekcí hyperfenylalaninémie se brzy ukázalo, že mezi pacienty existují významné biologické rozdíly v hladinách fenylalaninu (tj. interindividuální biologická variace) s fenylketonurií (PKU) a tato nyní tvoří součást klasifikačního systému pro hyperfenylalaninemii (tj. benigní hyperfenylalaninémie, mírná, střední nebo klasická fenylketonurie). Zatímco existují variace klasifikačního systému, nejběžněji „klasická“ PKU označuje jedince s hladinami fenylalaninu v plazmě vyššími než 1200 µmol/l na neomezené dietě. „Střední“ PKU označuje hladiny mezi 900 a 1200 µmol/l, zatímco „mírné“ PKU označuje hladiny mezi 600 a 900 µmol/l. "Non-PKU" nebo "benigní" hyperfenylalaninémie se týká hladin fenylalaninu nižších než 600 µmol/l při neomezené dietě, které ačkoli jsou vyšší než normální hladiny fenylalaninu (< 100 µmol/l), historicky nebyly předepsány dietní omezení fenylalaninu. Tato interindividuální variace je obecně způsobena proměnlivou reziduální enzymatickou aktivitou a genotypem u pacientů s PKU.

Intraindividuální variace (změny hladin fenylalaninu u jednoho jedince) byly pozorovány všemi lékaři, kteří léčí PKU. Zatímco některé z těchto variací jsou jednoduše vyjádřením základního genotypu, když hladina fenylalaninu v potravě pacienta překročí předepsaná množství (tj. „podvádění“ ve stravě), další variace představují posuny od anabolických ke katabolickým stavům v denním vzoru nebo během interkurentního onemocnění. Zatímco je již dlouho známo, že celková expozice vysokému fenylalaninu nepříznivě ovlivňuje skóre IQ, v poslední době se uvádí, že zvýšená variabilita hladin fenylalaninu je spojena s nižším IQ, což zdůrazňuje důležitost zlepšení našeho chápání intraindividuálních variací.

Nové způsoby léčby PKU je proto třeba posoudit z hlediska jejich účinku na biologické variace fenylalaninu. Sapropterin dihydrochlorid (KuvanTM) je lék s malou molekulou, který může snížit hladiny fenylalaninu u pacientů s deficitem fenylalaninhydroxylázy přímou interakcí s enzymem. Farmakokinetika přípravku KuvanTM byla hodnocena u dospělých a prochází hodnocením u dětských pacientů, nicméně biologický účinek přípravku KuvanTM ve smyslu snížení hladin fenylalaninu v krvi by měl mít delší profil než hladiny samotného léku v krvi, protože poločas aktivovaného enzymu by byl delší. To naznačuje, že přípravek KuvanTM může mít modulační účinek na změny hladin fenylalaninu v krvi u pacientů s PKU.

V této observační studii budou výzkumníci přímo měřit krátkodobou biologickou variabilitu krevního fenylalaninu u hyperfenylalaninemických pacientů častým měřením hladin fenylalaninu po dobu 24 hodin. Vyšetřovatelé zařadí subjekty již sledované na jednom ze dvou míst studie, kteří jsou léčeni samotnou dietou nebo kteří jsou léčeni terapií KuvanTM (+/- dieta). Během 24 hodin budou subjekty požádány, aby dodržovaly svou typickou dietu/terapii.

Hypotéza: Biologická variace bude u pacientů léčených KuvanTM menší než u klasické fenylketonurie léčené pouze dietou.

CÍLE:

Určete krátkodobou biologickou variaci u lidí s hyperfenylalaninémií s terapií KuvanTM a bez ní.