Biologische variatie van fenylalanine bij patiënten met hyperfenylalaninemie

Fenylketonurie (OMIM 261600) is het gevolg van de erfelijke deficiëntie van het enzym fenylalaninehydroxylase (PAH, enzymclassificatie 1.14.16.1). Een tekort aan dit enzym leidt tot verhoogde bloed- en weefselspiegels van het aminozuur fenylalanine bij blootstelling aan normale hoeveelheden eiwit in de voeding. Het verhoogde fenylalanine in de hersenen is schadelijk voor de cognitieve ontwikkeling en leidt meestal tot blijvende ernstige mentale retardatie. Kort na de ontwikkeling van een speciale dieetbehandeling voor PKU en van een eenvoudige screeningstest om verhoogd fenylalanine op te sporen, werd de screening van pasgeborenen op PKU wijdverbreid en vroege detectie en behandeling voorkwamen grotendeels de ernstige neurologische effecten van PKU.

Met populatiegebaseerde detectie van hyperfenylalaninemie werd al snel duidelijk dat er significante biologische variatie was in fenylalaninespiegels tussen patiënten (d.w.z. interindividuele biologische variatie) met fenylketonurie (PKU) en dit maakt nu deel uit van het classificatiesysteem voor hyperfenylalaninemie (d.w.z. goedaardige hyperfenylalaninemie, lichte, matige of klassieke fenylketonurie). Hoewel er variaties op het classificatiesysteem bestaan, verwijst "klassieke" PKU meestal naar personen met een plasmaspiegel van fenylalanine van meer dan 1200 µmol/L op een onbeperkt dieet. "Gematigde" PKU verwijst naar niveaus tussen 900 en 1200 µmol/L, terwijl "milde" PKU verwijst naar niveaus tussen 600 en 900 µmol/L. "Niet-PKU" of "goedaardige" hyperfenylalaninemie verwijst naar fenylalaninespiegels van minder dan 600 µmol/L op een onbeperkt dieet, dat hoewel hoger dan normale fenylalaninespiegels (< 100 µmol/L), historisch gezien geen dieetbeperking van fenylalanine is voorgeschreven. Deze interindividuele variatie is over het algemeen het gevolg van variabele residuele enzymactiviteit en genotype bij PKU-patiënten.

Intra-individuele variatie (de veranderingen van de fenylalaninespiegels bij één persoon) is waargenomen door alle clinici die PKU behandelen. Hoewel een deel van deze variatie simpelweg de uitdrukking is van het onderliggende genotype wanneer het fenylalaninegehalte van een patiënt in de voeding de voorgeschreven hoeveelheden overschrijdt (d.w.z. "vals spelen" op hun dieet), vertegenwoordigt andere variatie verschuivingen van anabole naar katabole toestanden in een dagpatroon of tijdens bijkomende ziekte. Hoewel al lang bekend is dat blootstelling aan hoge fenylalanine een negatieve invloed heeft op IQ-scores, is onlangs gemeld dat verhoogde variabiliteit in fenylalaninespiegels verband houdt met een lager IQ, wat het belang benadrukt van het verbeteren van ons begrip van intra-individuele variatie.

Nieuwe behandelingen voor PKU moeten daarom worden beoordeeld op hun effect op de biologische variatie van fenylalanine. Sapropterinedihydrochloride (KuvanTM) is een geneesmiddel met een klein molecuul dat de fenylalaninespiegels kan verlagen bij patiënten met fenylalaninehydroxylasedeficiëntie door een directe interactie met het enzym. De farmacokinetiek van KuvanTM is geëvalueerd bij volwassenen en wordt geëvalueerd bij pediatrische patiënten, maar het biologische effect van KuvanTM in termen van verlaging van de fenylalaninespiegels in het bloed zal naar verwachting een langer profiel hebben dan de bloedspiegels van het geneesmiddel zelf, omdat de de halfwaardetijd van het geactiveerde enzym zou langer zijn. Dit suggereert dat KuvanTM een modulerend effect kan hebben op de variatie van de bloedspiegels van fenylalanine bij PKU-patiënten.

In deze observationele studie zullen de onderzoekers de biologische variatie op korte termijn van fenylalanine in het bloed bij hyperfenylalaninemische patiënten direct meten door frequente metingen van fenylalaninespiegels gedurende een periode van 24 uur. De onderzoekers zullen proefpersonen inschrijven die al worden gevolgd op een van de twee onderzoekslocaties en die worden behandeld met alleen een dieet of die worden behandeld met KuvanTM-therapie (+/- dieet). Gedurende de periode van 24 uur zullen de proefpersonen worden gevraagd hun typische dieet/therapie te handhaven.

Hypothese: De biologische variatie zal minder zijn bij patiënten die met KuvanTM worden behandeld dan bij klassieke fenylketonurie die alleen met een dieet worden behandeld.

DOELSTELLINGEN:

Bepaal biologische variatie op korte termijn bij mensen met hyperfenylalaninemie, met en zonder KuvanTM-therapie.