再発性膠芽腫患者におけるINC280とブパリシブ（BKM120）の安全性と有効性
再発性膠芽腫患者を対象としたブパルリシブと INC280 の併用による INC280 の多施設共同非盲検第 Ib/II 相試験
調査の概要
状態
詳細な説明
これは多施設共同、非盲検、第 Ib/II 相研究でした。 第 Ib 相パートの目的は、MTD を推定すること、および/または INC280 とブパルリシブの併用の推奨第 II 相用量 (RP2D) を特定することであり、続いて第 II 相パートでは INC280 単剤の臨床有効性を評価し、ブパルリシブ (BKM120) との併用を検討し、併用の安全性をさらに評価します。 さらに、7～10日間の治療後に再発性神経膠芽腫に対する腫瘍切除を受ける患者における治験薬併用のPK/PDプロファイルを決定するために、外科治療群を第II相パートと同時に開始する必要があった。
第Ib相では併用療法の有効性がなかったためRP2Dは宣言されず、INC280単独療法のみで第II相が継続された。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana Farber Cancer Institute SC
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New York
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New York、New York、アメリカ、10032
- Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
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New York、New York、アメリカ、90033
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke University Medical Center Duke - Baker
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3
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Rotterdam、オランダ、3075EA
- ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
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Utrecht、オランダ、3508 GA
- University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
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St. Gallen、スイス、9007
- Novartis Investigative Site
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Madrid、スペイン、28041
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona、Catalunya、スペイン、08035
- Novartis Investigative Site
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Bonn、ドイツ、53105
- Novartis Investigative Site
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Heidelberg、ドイツ、69120
- Novartis Investigative Site
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Tübingen、ドイツ、72076
- Novartis Investigative Site
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18 歳以上。
- RANO基準による再発腫瘍のX線写真による証拠を伴う神経膠芽腫の診断（最初の腫瘍切除または生検後）が組織学的に確認された。
- フェーズ Ib: PTEN 変異、PTEN のホモ接合性欠失、または IHC による PTEN 陰性 (H スコア <10) の文書化された証拠が、局所的または中央の評価によって確認される。
- フェーズ II: c-Met 増幅 (GCN>5) (融合転写物または変異体 c-Met は、ノバルティスとの協議後に適格となる可能性があります) または PTEN 変異、PTEN のホモ接合性欠失、または中央検査による PTEN 陰性 (H スコア <10) の文書化された証拠評価。
神経膠芽腫に対して次の治療を受けている必要があります。
•放射線療法とテモゾロミドによる以前の治療。注: 再発疾患に対する過去の化学療法/抗体レジメン (ベバシズマブまたはその他の直接的な VEFG/VEGFR 阻害剤を含む) は最大 2 回まで許可されます。
- 神経膠芽腫（ホルマリン固定パラフィン包埋組織）からの代表的なアーカイブ腫瘍サンプルが入手可能でなければなりません。
- ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2。
- 経口薬を飲み込み、保持することができます。
- 外科手術群の患者のみ: 再発性神経膠芽腫の患者は、施設の治験責任医師が判断した外科的切除の対象でなければなりません。
除外基準:
- c-MET阻害剤またはHGF標的療法による以前または現在の治療を受けている
- -神経膠芽腫または神経膠芽腫に変化した既存の新生物に対するPI3Kおよび/またはmTOR阻害剤による治療歴（併用療法群にのみ適用）
- -治験治療の初回投与前3か月以内に放射線（ストロンチウム89などの治療用放射性同位体を含む）療法を受けており、脱毛症を除き、治験治療の初回投与前にかかる治療の副作用（グレード1以下）から回復していない。
- CYP3Aの強力な阻害剤または誘導剤として知られている薬剤による治療を受けており、治療開始の7日前および研究期間中に中止することはできません。
- -治療指数が狭いCYP3A、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9またはCYP2C19基質として知られている薬剤による治療を受けており、研究期間中に中止できない。
- 長時間作用型プロトンポンプ阻害剤による治療を受けており、INC280治療開始の3日前および研究期間中に中止することはできません。
- 現在、治療、予防などのためにワルファリンまたは他のクマジン由来の抗凝固薬を受けている。
- 現在、コルチコステロイドによる増量または慢性治療（5 日以上）を受けている（例、コルチコステロイド）。 デキサメタゾン > 4 mg/日または他のコルチコステロイドと同等の用量）または別の免疫抑制剤。
- 急性または慢性膵炎の病歴、または膵炎のリスクを高める可能性のある危険因子。
- 活動性の心疾患または心機能不全の病歴。
- 治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能の障害またはGI疾患
- 医学的に文書化された病歴または活動性の大うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺企図または自殺念慮、または殺人念慮の病歴（例: 自傷行為や他人に害を及ぼすリスク）、または活動性の重度パーソナリティ障害（DSM-IV に従って定義）の患者。
- 不安症≧CTCAEグレード3
以下のいずれかのベースライン検査値:
- ヘモグロビン < 9 g/dL
- 血小板数 < 75 x 109/L
- 絶対好中球数 (ANC) < 1.0 x 109/L
- INR > 1.5
- 血清リパーゼ > 施設の正常値
- 無症候性血清アミラーゼ > グレード 2
- カリウム、マグネシウム、カルシウム (アルブミンで補正) > 施設の通常の制限値
- 総ビリルビン > 1.5 x ULN
- 血清クレアチニン >1.5 x ULN またはクレアチニンクリアランス ≤ 45 mL/min
- アラニンアミノトランスフェラーゼ (AST) またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (ALT) > 3.0 x ULN (肝転移がある場合は < 5.0 x ULN)
- 空腹時血漿グルコース > 120mg/dL または > 6.7 mmol/L
- HbA1c > 8%。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：フェーズIb
INC280とブパルリシブの併用の安全用量を推定するには
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フェーズ Ib: INC280 は、開始用量 200 mg カプセルで 1 日 2 回投与され、より高い強度に段階的に増量されました。 第 II 相: INC280 を 400mg (錠剤) の用量で 1 日 2 回投与しました。
ブパリシブは、開始用量 50mg を 1 日 1 回投与し、より高い強度に段階的に増量しました。
他の名前：
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実験的：フェーズ II
INC280単剤およびブパリシブとの併用の抗腫瘍効果を評価するため
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フェーズ Ib: INC280 は、開始用量 200 mg カプセルで 1 日 2 回投与され、より高い強度に段階的に増量されました。 第 II 相: INC280 を 400mg (錠剤) の用量で 1 日 2 回投与しました。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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サイクル 1 で用量制限毒性 (DLT) を報告した患者の数
時間枠：サイクル 1、28 日
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DLT は、治験治療との関連性を排除できない有害事象または異常な検査値として定義され、主に疾患、疾患の進行、併発疾患、または治療の最初のサイクル内に発生する併用薬とは関連しません。 INC280とブパルリシブの併用療法（28日間）は、事前に定義された基準のいずれかを満たします。
最大耐用量は、INC280 300 mg BID + ブパリシブ 80 mg QD として特定されました。
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サイクル 1、28 日
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フェーズ II: 無増悪生存率 (PFSR)
時間枠：6ヵ月
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6 か月間治療を受けても病気の進行が見られなかった患者の推定割合。 6 か月後の無増悪生存率は、プロトコルに記載されているベイジアン モデルを使用して推定されました。 モデルの動作特性は、登録された少なくとも 30 人の患者の登録に基づいて評価されました。 患者はPFSR解析のマイルストーンに到達しなかった（治験は終了）。そのため、分析は行われませんでした。 |
6ヵ月
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第 II 相手術部門: 腫瘍内の INC280 とブパルリシブの濃度。
時間枠：7日
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腫瘍組織における INC280 およびブパリシブの濃度。
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7日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象のある参加者の数
時間枠：治験期間中、FPFVからLPLVまで約3年間
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有害事象の種類、頻度、重症度、重篤な有害事象、用量の中断と調整を含め、INC280単剤およびブパリシブとの併用の安全性を特徴付ける。 有害事象は、特に指定がない限り、有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.03 に従って評価されます。 AE に対する CTCAE グレードが存在しない場合は、グレード 1 ～ 4 に相当する軽度、中等度、重度、生命を脅かす重症度が使用されました。 CTCAE グレード 5 (死亡) はこの研究では使用されませんでしたが、重症度の基準として収集されました。むしろ、死亡に関する情報は死亡フォームを通じて収集されました。 |
治験期間中、FPFVからLPLVまで約3年間
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INC280の薬物動態プロファイル - AUCtau
時間枠：サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブと組み合わせた INC280 の血漿濃度プロファイル。
AUCtau は、時間ゼロから投与間隔の終わりまでの AUC です。
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サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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INC280の薬物動態プロファイル - Cmax
時間枠：サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブと組み合わせた INC280 の血漿濃度プロファイル。
Cmax は、用量投与後に観察された最大（ピーク）薬物濃度です。
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サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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INC280 の薬物動態プロファイル - Tmax
時間枠：サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブと組み合わせた INC280 の血漿濃度プロファイル。
Tmax は、用量投与後に観察された最大 (ピーク) 濃度 (Cmax) に達する時間です。
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サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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INC280の薬物動態プロファイル - T1/2
時間枠：サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブと組み合わせた INC280 の血漿濃度プロファイル。
T1/2は端子半減期です
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サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブの薬物動態プロファイル - AUCtau
時間枠：サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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INC280と組み合わせたブパルリシブの血漿濃度プロファイル。
AUCtau は、時間ゼロから投与間隔の終わりまでの AUC です。
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サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブの薬物動態プロファイル - Cmax
時間枠：サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブと組み合わせた INC280 の血漿濃度プロファイル。
Cmax は、用量投与後に観察された最大（ピーク）薬物濃度です。
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サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブの薬物動態プロファイル - Tmax
時間枠：サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブと組み合わせた INC280 の血漿濃度プロファイル。
Tmax は、用量投与後に観察された最大 (ピーク) 濃度 (Cmax) に達する時間です。
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サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブの薬物動態プロファイル - T1/2
時間枠：サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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ブパルリシブと組み合わせた INC280 の血漿濃度プロファイル。
T1/2は端子半減期です
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サイクル 1 1 日目、サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、約 6 か月
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最良の総合応答 (BOR)
時間枠：治験期間全体 - 約 3 年間 (FPFV から LPLV まで)
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INC280単剤およびブパルリシブとの併用の研究集団で観察された最良の全奏効（BOR）。 反応は、8週間ごとにスケジュールされたMRIまたはCTスキャンにより、RANO基準に従って研究者によって評価されます。 RANO 反応基準の要約: CR には T1-Gd+ (増強病変) がない、T2/FLAIR (非増強病変) が安定または減少、新たな病変がない、臨床状態が安定または改善。 PRは、T1-Gd+（増強病変）が50％以上減少、T2/FLAIR（非増強病変）が安定または減少、新たな病変が存在しない、臨床状態が安定または改善している。 SDは、T1-Gd+（増強病変）が50％以上減少しているが25％未満増加、T2/FLAIR（非増強病変）が安定または減少、新たな病変がない、臨床状態が安定または改善している。 PDは、T1-Gd+（増強病変）の25％以上の増加、T2/FLAIR（非増強病変）の増加、新たな病変の存在、臨床状態の悪化を有する。 |
治験期間全体 - 約 3 年間 (FPFV から LPLV まで)
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全体的な生存 (OS)
時間枠：治験期間全体 - 約 3 年間 (FPFV から LPLV)
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治療開始から何らかの原因による死亡日までの患者の生存率。 患者は生存データ分析のマイルストーンに到達しませんでした（早期終了）。そのため、分析は行われませんでした。 |
治験期間全体 - 約 3 年間 (FPFV から LPLV)
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協力者と研究者
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出版物と役立つリンク
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研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
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最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CINC280X2204
- 2013-000699-14 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
ノバルティスは、資格のある外部研究者との共有、患者レベルのデータへのアクセス、および資格のある研究からの臨床文書のサポートに取り組んでいます。 これらの要求は、科学的メリットに基づいて独立した審査委員会によって審査され、承認されます。 提供されるすべてのデータは、適用される法律および規制に従って、治験に参加した患者のプライバシーを尊重するために匿名化されます。
この試験データの入手可能性は、www.clinicalstudydatarequest.com に記載されている基準とプロセスに従っています。
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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