Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

INC280:n ja buparlisibin (BKM120) turvallisuus ja teho potilailla, joilla on uusiutuva glioblastooma

tiistai 29. toukokuuta 2018 päivittänyt: Novartis Pharmaceuticals

Vaihe Ib/II, monikeskus, avoin tutkimus INC280:sta yhdessä buparlisibin kanssa potilailla, joilla on uusiutuva glioblastooma

Tutkimuksessa arvioitiin INC280:n ja buparlisibin (BKM120) yhdistelmän turvallisuutta ja annosta sekä yhdistelmän kasvainten vastaista aktiivisuutta potilailla, joilla oli uusiutuva glioblastooma, jossa oli PTEN-mutaatioita, PTEN:n homotsygoottinen deleetio tai PTEN-negatiivinen IHC. Lisäksi INC280-yksittäisen aineen kasvainten vastainen aktiivisuus olisi pitänyt arvioida potilailla, joilla on uusiutuva glioblastooma, jossa on c-Met-muutos.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Lopetettu

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tämä oli monikeskus, avoin, vaiheen Ib/II tutkimus. Vaiheen Ib osan tavoitteena oli arvioida MTD ja/tai tunnistaa suositeltu vaiheen II annos (RP2D) INC280:n ja buparlisibin yhdistelmälle, jota seurasi vaiheen II osan INC280-yksityisaineen kliinisen tehon arvioiminen. yhdistelmän kanssa buparlisibin (BKM120) kanssa ja arvioida edelleen yhdistelmän turvallisuutta. Lisäksi leikkaushaara olisi pitänyt aloittaa samanaikaisesti vaiheen II osan kanssa, jotta voidaan määrittää tutkimuslääkeyhdistelmän PK/PD-profiili potilailla, joille tehdään kasvaimen resektio toistuvan glioblastooman vuoksi 7–10 päivän hoidon jälkeen.

RP2D:tä ei ilmoitettu yhdistelmän tehon puutteen vuoksi vaiheen Ib vaiheessa, ja vaihetta II jatkettiin vain INC280-monoterapialla.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

43

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Alankomaat
      • Rotterdam, Alankomaat, 3075EA
        • ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
      • Utrecht, Alankomaat, 3508 GA
        • University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
  • Espanja
      • Madrid, Espanja, 28041
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espanja, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Saksa
      • Bonn, Saksa, 53105
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Saksa, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Tübingen, Saksa, 72076
        • Novartis Investigative Site
  • Sveitsi
      • St. Gallen, Sveitsi, 9007
        • Novartis Investigative Site
  • Yhdysvallat
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute SC
    • New York
      • New York, New York, Yhdysvallat, 10032
        • Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
      • New York, New York, Yhdysvallat, 90033
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Yhdysvallat, 27710
        • Duke University Medical Center Duke - Baker
    • Texas
      • Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • ≥ 18 vuotta.
  • Histologisesti vahvistettu glioblastooman diagnoosi (alkuperäisen kasvaimen resektion tai biopsian jälkeen) radiografisella todisteella toistuvasta kasvaimesta RANO-kriteerien mukaan.
  • Vaihe Ib: Dokumentoitu näyttö PTEN-mutaatioista, PTEN:n homotsygoottinen deleetio tai PTEN-negatiivinen (H-pistemäärä <10) IHC:llä, vahvistettu paikallisella tai keskitetyllä arvioinnilla.
  • Vaihe II: Dokumentoitua näyttöä c-Met-amplifikaatiosta (GCN>5) (fuusiotranskriptit tai mutantti c-Met voivat olla kelvollisia Novartisin kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen) tai PTEN-mutaatioista, PTEN:n homotsygoottinen deleetio tai PTEN-negatiivinen (H-pistemäärä <10) keskushermostossa arviointi.

  • Sinun on täytynyt saada seuraava hoito glioblastoomaan:

    •Aiempi hoito sädehoidolla ja temotsolomidilla; Huomautus: Enintään kaksi aikaisempaa kemoterapia-/vasta-ainehoito-ohjelmaa (mukaan lukien bevasitsumabi tai muut suorat VEFG/VEGFR-estäjät) sallitaan uusiutuvien sairauksien varalta.

  • Edustava arkistokasvainnäyte glioblastoomasta (formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu kudos) on oltava saatavilla.
  • ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.
  • Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä.
  • Ainoastaan ​​leikkaushaarassa olevat potilaat: potilaiden, joilla on uusiutuva glioblastooma, on oltava tutkijan mukaan oikeutettuja kirurgiseen resektioon.

Poissulkemiskriteerit:

  • Aikaisempi tai nykyinen hoito c-MET-estäjällä tai HGF-kohdistava hoito
  • Aiempi hoito PI3K- ja/tai mTOR-estäjillä glioblastooman tai jo olemassa olevan, glioblastoomaksi muunnetun kasvaimen vuoksi (koskee vain yhdistelmähoitoa)
  • Saatu sädehoitoa (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89) ≤ 3 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta eivätkä ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (≤ aste 1) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä .
  • Hoidon saaminen lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A:n estäjiä tai indusoijia ja joita ei voida keskeyttää 7 päivää ennen hoidon aloittamista ja tutkimuksen aikana.
  • Hoidon saaminen lääkkeillä, joiden tiedetään olevan CYP3A-, CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP2C19-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja joita ei voida keskeyttää tutkimuksen aikana.
  • Hoito pitkävaikutteisilla protonipumpun estäjillä, eikä sitä voida keskeyttää 3 päivää ennen INC280-hoidon aloittamista ja tutkimuksen aikana.
  • Saat tällä hetkellä varfariinia tai muita kumadiiniperäisiä antikoagulantteja hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen.
  • Saat tällä hetkellä lisääntyvää tai kroonista hoitoa (> 5 päivää) kortikosteroideilla (esim. deksametasoni > 4 mg/vrk tai muu kortikosteroidia vastaava annos) tai muu immunosuppressiivinen aine.
  • Aiempi akuutti tai krooninen haimatulehdus tai muut riskitekijät, jotka voivat lisätä haimatulehduksen riskiä.
  • Aktiivinen sydänsairaus tai aiempi sydämen toimintahäiriö.
  • Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka saattaa merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä
  • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, itsemurhayritys tai -ajatukset tai murha-ajatukset (esim. riski tehdä vahinkoa itselleen tai muille) tai potilaille, joilla on aktiivinen vakava persoonallisuushäiriö (määritelty DSM-IV:n mukaisesti).
  • Ahdistuneisuus ≥ CTCAE aste 3

  • Mikä tahansa seuraavista laboratorioarvoista:

    • Hemoglobiini < 9 g/dl
    • Verihiutalemäärä < 75 x 109/l
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,0 x 109/l
    • INR > 1,5
    • Seerumin lipaasi > normaalit rajat laitokselle
    • Oireeton seerumin amylaasi > luokka 2
    • Kalium, magnesium ja kalsium (albumiiniin korjattu) > normaalit rajat laitokselle
    • Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN
    • Seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≤ 45 ml/min
    • Alaniiniaminotransferaasi (AST) tai aspartaattiaminotransferaasi (ALT) > 3,0 x ULN (tai < 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja on)
    • Plasman paastoglukoosi > 120 mg/dl tai > 6,7 mmol/l
    • HbA1c > 8 %.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei satunnaistettu
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Vaihe Ib
Arvioi INC280:n ja buparlisibin yhdistelmän turvallinen annos
Lääke: INC280

Vaihe Ib: INC280 annettiin aloitusannoksena 200 mg kapseleita kahdesti vuorokaudessa, ja sitä lisättiin vahvuuksiksi.

Vaihe II: INC280 annettiin annoksena 400 mg (tabletit) kahdesti päivässä.

Lääke: Buparlisib
Buparlisibia annettiin aloitusannoksella 50 mg kerran vuorokaudessa, jolloin vahvuuksia lisättiin.
Muut nimet:
  • BKM120
Kokeellinen: Vaihe II
INC280:n kasvainten vastaisen tehon arvioimiseksi yksinään ja yhdessä buparlisibin kanssa
Lääke: INC280

Vaihe Ib: INC280 annettiin aloitusannoksena 200 mg kapseleita kahdesti vuorokaudessa, ja sitä lisättiin vahvuuksiksi.

Vaihe II: INC280 annettiin annoksena 400 mg (tabletit) kahdesti päivässä.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Annosrajoittavaa toksisuutta (DLT) ilmoittaneiden potilaiden määrä syklissä 1
Aikaikkuna: Jakso 1, 28 päivää
DLT määritellään haittatapahtumaksi tai epänormaaliksi laboratorioarvoksi, jonka yhteyttä tutkimushoitoon ei voida sulkea pois, eikä se liity ensisijaisesti sairauteen, taudin etenemiseen, toistuvaan sairauteen tai samanaikaisiin lääkkeisiin, jotka esiintyvät ensimmäisen hoitojakson aikana. (28 päivää) INC280:lla yhdessä buparlisibin kanssa ja täyttää minkä tahansa ennalta määritetyistä kriteereistä. Suurin siedetty annos tunnistettiin INC280 300 mg BID + buparlisibi 80 mg QD.
Jakso 1, 28 päivää
Vaihe II: Progression Free Survival Rate (PFSR)
Aikaikkuna: 6 kuukautta

Arvioitu määrä potilaista, joita hoidettiin 6 kuukauden aikana ilman sairauden etenemistä.

Progression Free Survival Rate 6 kuukauden kohdalla oli arvioitava käyttämällä protokollassa kuvattua Bayesin mallia. Mallin toimintaominaisuudet arvioitiin vähintään 30 ilmoittautuneen potilaan mukaan. Potilaat eivät saavuttaneet PFSR-analyysin virstanpylvästä (tutkimus lopetettu); analyysiä ei siis tehty.
6 kuukautta
Vaiheen II kirurginen käsivarsi: INC280:n ja buparlisibin pitoisuudet kasvaimessa.
Aikaikkuna: 7 päivää
INC280:n ja buparlisibin pitoisuudet kasvainkudoksessa.
7 päivää

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: koko kokeen ajan, noin 3 vuotta FPFV:stä LPLV:hen

Luonnehditaan INC280:n turvallisuutta yksinään ja yhdessä buparlisibin kanssa, mukaan lukien haittatapahtumien tyyppi, esiintymistiheys, vakavuus, vakavat haittatapahtumat sekä annoksen keskeytykset ja säädöt. Haittatapahtumat arvioidaan CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) -version 4.03 mukaisesti, ellei toisin mainita.

Jos CTCAE-luokitusta ei ollut AE:lle, käytettiin lievän, keskivaikean, vaikean ja hengenvaarallisen vakavuutta, jotka vastaavat asteita 1–4. CTCAE:n luokkaa 5 (kuolema) ei käytetty tässä tutkimuksessa, mutta se kerättiin vakavuuskriteerinä; pikemminkin tietoa kuolemista kerättiin Kuolemalomakkeen kautta.
koko kokeen ajan, noin 3 vuotta FPFV:stä LPLV:hen
INC280:n farmakokineettinen profiili - AUCtau
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
INC280:n plasmapitoisuusprofiili yhdessä buparlisibin kanssa. AUCtau on AUC ajankohdasta nolla annosteluvälin loppuun.
Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
INC280:n farmakokineettinen profiili - Cmax
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
INC280:n plasmapitoisuusprofiili yhdessä buparlisibin kanssa. Cmax on suurin (huippu) havaittu lääkepitoisuus annoksen antamisen jälkeen.
Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
INC280:n farmakokineettinen profiili - Tmax
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
INC280:n plasmapitoisuusprofiili yhdessä buparlisibin kanssa. Tmax on aika, joka kuluu havaitun suurimman (huippupitoisuuden) (Cmax) saavuttamiseen annoksen antamisen jälkeen
Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
INC280:n farmakokineettinen profiili - T1/2
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
INC280:n plasmapitoisuusprofiili yhdessä buparlisibin kanssa. T1/2 on terminaalinen puoliintumisaika
Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
Buparlisibin farmakokineettinen profiili - AUCtau
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
Buparlisibin plasmapitoisuusprofiili yhdessä INC280:n kanssa. AUCtau on AUC ajankohdasta nolla annosteluvälin loppuun.
Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
Buparlisibin farmakokineettinen profiili - Cmax
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
INC280:n plasmapitoisuusprofiili yhdessä buparlisibin kanssa. Cmax on suurin (huippu) havaittu lääkepitoisuus annoksen antamisen jälkeen.
Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
Buparlisibin farmakokineettinen profiili - Tmax
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
INC280:n plasmapitoisuusprofiili yhdessä buparlisibin kanssa. Tmax on aika, joka kuluu havaitun suurimman (huippupitoisuuden) (Cmax) saavuttamiseen annoksen antamisen jälkeen
Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
Buparlisibin farmakokineettinen profiili - T1/2
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
INC280:n plasmapitoisuusprofiili yhdessä buparlisibin kanssa. T1/2 on terminaalinen puoliintumisaika
Kierto 1 päivä 1, sykli 1 päivä 15 ja sykli 2 päivä 1, noin 6 kuukautta
Paras kokonaisvastaus (BOR)
Aikaikkuna: koko kokeen ajan - noin 3 vuotta (FPFV:stä LPLV:hen)

Paras kokonaisvaste (BOR), joka havaittiin INC280 Single Agentin tutkimuspopulaatiossa ja yhdistelmässä buparlisibin kanssa. Tutkijat arvioivat vastaukset RANO-kriteerien mukaisesti MRI- tai CT-skannauksilla, jotka ajoitetaan 8 viikon välein.

Yhteenveto RANO-vastekriteereistä: CR:llä ei ole T1-Gd+:a (tehostava leesio), stabiili tai vähentynyt T2/FLAIR (ei tehostava leesio), uuden leesion puuttuminen, kliininen tila on vakaa tai parantunut; PR:lla on ≥50 %:n lasku T1-Gd+ (tehostava leesio), stabiili tai vähentynyt T2/FLAIR (ei tehostava leesio), uutta vauriota ei ole, kliininen tila on vakaa tai parantunut; SD:ssä on ≥50 % laskua, mutta <25 % nousua T1-Gd+ (vahvistava leesio), stabiili tai vähentynyt T2/FLAIR (ei-pahentava leesio), uuden leesion puuttuminen, kliininen tila on vakaa tai parantunut; PD:llä on ≥25 %:n lisäys T1-Gd+:ssa (vahvistava leesio), lisääntynyt T2/FLAIR (ei-tehostava leesio), uuden leesion esiintyminen, kliinisen tilan heikkeneminen.
koko kokeen ajan - noin 3 vuotta (FPFV:stä LPLV:hen)
Overall Survival (OS)
Aikaikkuna: koko kokeen ajan - noin 3 vuotta (FPFV - LPLV)

Potilaiden eloonjäämisprosentti hoidon aloittamisesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.

Potilaat eivät saavuttaneet eloonjäämistietojen analyysin virstanpylvästä (joka lopetettiin aikaisin); analyysiä ei siis tehty.
koko kokeen ajan - noin 3 vuotta (FPFV - LPLV)

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Novartis Pharmaceuticals

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Torstai 9. tammikuuta 2014

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Perjantai 23. joulukuuta 2016

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Perjantai 23. joulukuuta 2016

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Maanantai 3. kesäkuuta 2013

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 5. kesäkuuta 2013

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Torstai 6. kesäkuuta 2013

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Keskiviikko 30. toukokuuta 2018

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 29. toukokuuta 2018

Viimeksi vahvistettu

Tiistai 1. toukokuuta 2018

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • CINC280X2204
  • 2013-000699-14 (EudraCT-numero)

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

Päättämätön

IPD-suunnitelman kuvaus

Novartis on sitoutunut jakamaan pätevien ulkopuolisten tutkijoiden kanssa, käyttämään potilastason tietoja ja tukikelpoisten tutkimusten kliinisiä asiakirjoja. Nämä pyynnöt tarkastelee ja hyväksyy riippumaton arviointilautakunta tieteellisten ansioiden perusteella. Kaikki toimitetut tiedot anonymisoidaan tutkimukseen osallistuneiden potilaiden yksityisyyden kunnioittamiseksi sovellettavien lakien ja määräysten mukaisesti.

Tämä tutkimustietojen saatavuus on www.clinicalstudydatarequest.com -sivustossa kuvattujen kriteerien ja prosessin mukaisesti.

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset INC280

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Bulgaria

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa