Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Veiligheid en werkzaamheid van INC280 en Buparlisib (BKM120) bij patiënten met recidiverend glioblastoom

29 mei 2018 bijgewerkt door: Novartis Pharmaceuticals

Een fase Ib/II, multicenter, open-label onderzoek van INC280 in combinatie met buparlisib bij patiënten met recidiverend glioblastoom

De studie beoordeelde de veiligheid en de dosis van de combinatie van INC280 en buparlisib (BKM120), evenals de antitumoractiviteit van de combinatie, bij patiënten met recidiverend glioblastoom met PTEN-mutaties, homozygote deletie van PTEN of PTEN-negatief door IHC. Bovendien had de antitumoractiviteit van INC280 monotherapie moeten worden beoordeeld bij patiënten met recidiverend glioblastoom met c-Met-verandering.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit was een multicenter, open-label, fase Ib/II-studie. Het doel van het fase Ib-deel was het schatten van de MTD en/of het identificeren van de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) voor de combinatie van INC280 en buparlisib, gevolgd door het fase II-deel om de klinische werkzaamheid van INC280 monotherapie te beoordelen en in combinatie met buparlisib (BKM120), en om de veiligheid van de combinatie verder te beoordelen. Bovendien had een chirurgische arm gelijktijdig met het fase II-gedeelte moeten zijn gestart om het PK/PD-profiel van de studiegeneesmiddelcombinatie te bepalen bij patiënten die een tumorresectie ondergaan voor recidiverend glioblastoom na een behandeling van 7 tot 10 dagen.

RP2D werd niet verklaard vanwege een gebrek aan werkzaamheid van de combinatie in het fase Ib-stadium, en fase II werd voortgezet met alleen INC280-monotherapie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

43

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Duitsland
      • Bonn, Duitsland, 53105
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Duitsland, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Tübingen, Duitsland, 72076
        • Novartis Investigative Site
  • Nederland
      • Rotterdam, Nederland, 3075EA
        • ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
      • Utrecht, Nederland, 3508 GA
        • University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
  • Spanje
      • Madrid, Spanje, 28041
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spanje, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Verenigde Staten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute SC
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10032
        • Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
      • New York, New York, Verenigde Staten, 90033
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
        • Duke University Medical Center Duke - Baker
    • Texas
      • Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3
  • Zwitserland
      • St. Gallen, Zwitserland, 9007
        • Novartis Investigative Site

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • ≥ 18 jaar.
  • Histologisch bevestigde diagnose van glioblastoom (na initiële tumorresectie of biopsie) met radiografisch bewijs van recidiverende tumor volgens RANO-criteria.
  • Fase Ib: Gedocumenteerd bewijs van PTEN-mutaties, homozygote deletie van PTEN of PTEN-negatief (H-score <10) door IHC bevestigd door lokale of centrale beoordeling.
  • Fase II: Gedocumenteerd bewijs van c-Met-amplificatie (GCN>5) (fusietranscripten of mutant c-Met kunnen in aanmerking komen na overleg met Novartis) of PTEN-mutaties, homozygote deletie van PTEN of PTEN-negatief (H-score <10) door centrale onderzoek.

  • Moet de volgende behandeling voor glioblastoom hebben gekregen:

    •Voorafgaande behandeling met radiotherapie en temozolomide; Opmerking: maximaal twee eerdere chemotherapie/antilichaamregimes (inclusief bevacizumab of andere directe VEFG/VEGFR-remmers) voor recidiverende ziekte zijn toegestaan.

  • Representatief gearchiveerd tumormonster van glioblastoom (formaline-gefixeerd in paraffine ingebed weefsel) moet beschikbaar zijn.
  • ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
  • In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
  • Alleen patiënten in de operatiearm: patiënten met recidiverend glioblastoom moeten in aanmerking komen voor chirurgische resectie zoals beoordeeld door de locatie-onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

  • Eerdere of huidige behandeling met een c-MET-remmer of op HGF gerichte therapie
  • Voorafgaande behandeling met een PI3K en/of mTOR-remmers voor glioblastoom of voor reeds bestaand neoplasma getransformeerd tot glioblastoom (alleen van toepassing op de combinatiebehandelingsarm)
  • Bestraling (inclusief therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) ontvangen ≤ 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en niet hersteld zijn van bijwerkingen van dergelijke therapie (≤ Graad 1) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor alopecia .
  • Behandeling ondergaan met medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A-remmers of -inductoren zijn en die 7 dagen voor aanvang van de behandeling en in de loop van het onderzoek niet kunnen worden stopgezet.
  • Behandeling ondergaan met medicijnen waarvan bekend is dat ze CYP3A-, CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten zijn met een smalle therapeutische breedte en die niet kunnen worden stopgezet in de loop van het onderzoek.
  • Behandeling krijgen met langwerkende protonpompremmers, en kunnen niet worden stopgezet 3 dagen voorafgaand aan de start van de INC280-behandeling en tijdens de loop van het onderzoek.
  • Krijgt momenteel warfarine of andere van coumadine afgeleide anticoagulantia voor behandeling, profylaxe of anderszins.
  • Momenteel onder toenemende of chronische behandeling (> 5 dagen) met corticosteroïden (bijv. dexamethason > 4 mg/dag of andere corticosteroïden equivalente dosis) of een ander immunosuppressivum.
  • Geschiedenis van acute of chronische pancreatitis of risicofactoren die het risico op pancreatitis kunnen verhogen.
  • Actieve hartziekte of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie.
  • Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen
  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (bijv. risico om zichzelf of anderen schade toe te brengen), of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens DSM-IV).
  • Angst ≥ CTCAE-graad 3

  • Een van de volgende baseline laboratoriumwaarden:

    • Hemoglobine < 9 g/dL
    • Aantal bloedplaatjes < 75 x 109/L
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,0 x 109/L
    • INR > 1,5
    • Serumlipase > normale limieten voor de instelling
    • Asymptomatisch serumamylase > graad 2
    • Kalium, magnesium en calcium (gecorrigeerd voor albumine) > normale limieten voor de instelling
    • Totaal bilirubine > 1,5 x ULN
    • Serumcreatinine >1,5 x ULN of creatinineklaring ≤ 45 ml/min
    • Alanineaminotransferase (AST) of aspartaataminotransferase (ALAT) > 3,0 x ULN (of < 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
    • Nuchtere plasmaglucose > 120 mg/dL of > 6,7 mmol/L
    • HbA1c > 8%.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Fase Ib
Om de veilige dosis van de combinatie INC280 en buparlisib te schatten
Geneesmiddel: INC280

Fase Ib: INC280 werd gegeven in de startdosis van 200 mg capsules tweemaal daags met verhoging naar hogere sterktes.

Fase II: INC280 werd tweemaal daags gegeven in een dosis van 400 mg (tabletten).

Geneesmiddel: Buparlisib
Buparlisib werd gegeven in de startdosis van 50 mg eenmaal daags met verhoging naar hogere sterktes.
Andere namen:
  • BKM120
Experimenteel: Fase II
Om de antitumoreffectiviteit van INC280 als monotherapie en in combinatie met buparlisib te schatten
Geneesmiddel: INC280

Fase Ib: INC280 werd gegeven in de startdosis van 200 mg capsules tweemaal daags met verhoging naar hogere sterktes.

Fase II: INC280 werd tweemaal daags gegeven in een dosis van 400 mg (tabletten).

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal patiënten dat dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) meldt in cyclus 1
Tijdsspanne: Cyclus 1, 28 dagen
Een DLT wordt gedefinieerd als een bijwerking of abnormale laboratoriumwaarde waarbij de relatie met de onderzoeksbehandeling niet kan worden uitgesloten, en is niet primair gerelateerd aan ziekte, ziekteprogressie, bijkomende ziekte of gelijktijdige medicatie die optreedt tijdens de eerste behandelingscyclus (28 dagen) met INC280 in combinatie met buparlisib en voldoet aan een van de vooraf gedefinieerde criteria. De maximaal getolereerde dosis werd geïdentificeerd als INC280 300 mg tweemaal daags + buparlisib 80 mg eenmaal daags.
Cyclus 1, 28 dagen
Fase II: Progressievrij overlevingspercentage (PFSR)
Tijdsspanne: 6 maanden

Geschat aantal patiënten dat gedurende 6 maanden is behandeld zonder progressie van de ziekte te ervaren.

Het progressievrije overlevingspercentage na 6 maanden moest worden geschat met behulp van een Bayesiaans model dat in het protocol wordt beschreven. De werkingskenmerken van de modellen werden geëvalueerd op basis van de inschrijving van ten minste 30 ingeschreven patiënten. Patiënten bereikten de mijlpaal voor de PFSR-analyse niet (onderzoek beëindigd); als zodanig werd geen analyse uitgevoerd.
6 maanden
Fase II chirurgische arm: concentraties van INC280 en buparlisib in tumor.
Tijdsspanne: 7 dagen
Concentraties van INC280 en buparlisib in tumorweefsel.
7 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: gedurende de duur van het onderzoek, ongeveer 3 jaar van FPFV naar LPLV

Om de veiligheid van INC280 monotherapie en in combinatie met buparlisib te karakteriseren, inclusief type, frequentie, ernst van bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en dosisonderbrekingen en -aanpassingen. Bijwerkingen worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03, tenzij anders vermeld.

Als er geen CTCAE-classificatie bestond voor een AE, werd de ernst van licht, matig, ernstig en levensbedreigend, overeenkomend met graad 1 - 4, gebruikt. CTCAE-graad 5 (overlijden) werd niet gebruikt in deze studie, maar werd verzameld als een criterium voor ernst; in plaats daarvan werd informatie over sterfgevallen verzameld via een overlijdensformulier.
gedurende de duur van het onderzoek, ongeveer 3 jaar van FPFV naar LPLV
Farmacokinetisch profiel van INC280 - AUCtau
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Plasmaconcentratieprofiel van INC280 in combinatie met Buparlisib. AUCtau is de AUC vanaf tijdstip nul tot het einde van het doseringsinterval.
Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Farmacokinetisch profiel van INC280 - Cmax
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Plasmaconcentratieprofiel van INC280 in combinatie met Buparlisib. Cmax is de maximale (piek) waargenomen geneesmiddelconcentratie na toediening van de dosis.
Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Farmacokinetisch profiel van INC280 - Tmax
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Plasmaconcentratieprofiel van INC280 in combinatie met Buparlisib. Tmax is de tijd tot het bereiken van de maximale (piek) waargenomen concentratie (Cmax) na toediening van de dosis
Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Farmacokinetisch profiel van INC280 - T1/2
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Plasmaconcentratieprofiel van INC280 in combinatie met Buparlisib. T1/2 is de terminale halfwaardetijd
Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Farmacokinetisch profiel van buparlisib - AUCtau
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Plasmaconcentratieprofiel van Buparlisib in combinatie met INC280. AUCtau is de AUC vanaf tijdstip nul tot het einde van het doseringsinterval.
Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Farmacokinetisch profiel van buparlisib - Cmax
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Plasmaconcentratieprofiel van INC280 in combinatie met Buparlisib. Cmax is de maximale (piek) waargenomen geneesmiddelconcentratie na toediening van de dosis.
Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Farmacokinetisch profiel van Buparlisib - Tmax
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Plasmaconcentratieprofiel van INC280 in combinatie met Buparlisib. Tmax is de tijd tot het bereiken van de maximale (piek) waargenomen concentratie (Cmax) na toediening van de dosis
Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Farmacokinetisch profiel van buparlisib - T1/2
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Plasmaconcentratieprofiel van INC280 in combinatie met Buparlisib. T1/2 is de terminale halfwaardetijd
Cyclus 1 Dag 1, Cyclus 1 Dag 15 en Cyclus 2 Dag 1, ongeveer 6 maanden
Beste algehele respons (BOR)
Tijdsspanne: tijdens de duur van de proef - ongeveer 3 jaar (van FPFV tot LPLV)

Best Overall Response (BOR) waargenomen in de onderzoekspopulatie van INC280 Single Agent en in combinatie met Buparlisib. De reacties zullen door de onderzoekers worden beoordeeld volgens de RANO-criteria, waarbij om de 8 weken MRI- of CT-scans worden gepland.

Samenvatting van de RANO-responscriteria: CR heeft geen T1-Gd+ (aankleurende laesie), stabiel of afgenomen T2/FLAIR (niet-aankleurende laesie), afwezigheid van nieuwe laesie, stabiel of verbeterd in klinische status; PR heeft ≥50% afname T1-Gd+ (aankleurende laesie), stabiel of afnemend T2/FLAIR (niet-aankleurende laesie), afwezigheid van nieuwe laesie, stabiel of verbeterend in klinische status; SD heeft ≥50% afname maar <25% toename T1-Gd+ (aankleurende laesie), stabiel of afnemend T2/FLAIR (niet-aankleurende laesie), afwezigheid van nieuwe laesie, stabiel of verbeterend in klinische status; PD heeft ≥25% toename in T1-Gd+ (aankleurende laesie), toename T2/FLAIR (niet-aankleurende laesie), aanwezigheid van nieuwe laesie, verslechtering van de klinische status.
tijdens de duur van de proef - ongeveer 3 jaar (van FPFV tot LPLV)
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: tijdens de duur van de proef - ongeveer 3 jaar (FPFV tot LPLV)

Overlevingspercentage van patiënten vanaf het begin van de behandeling tot de datum van overlijden, ongeacht de oorzaak.

Patiënten bereikten de mijlpaal voor de analyse van overlevingsgegevens niet (vroegtijdig beëindigd); als zodanig is er geen analyse uitgevoerd.
tijdens de duur van de proef - ongeveer 3 jaar (FPFV tot LPLV)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

9 januari 2014

Primaire voltooiing (Werkelijk)

23 december 2016

Studie voltooiing (Werkelijk)

23 december 2016

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

3 juni 2013

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

5 juni 2013

Eerst geplaatst (Schatting)

6 juni 2013

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

30 mei 2018

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

29 mei 2018

Laatst geverifieerd

1 mei 2018

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CINC280X2204
  • 2013-000699-14 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Onbeslist

Beschrijving IPD-plan

Novartis zet zich in voor het delen met gekwalificeerde externe onderzoekers, toegang tot gegevens op patiëntniveau en ondersteunende klinische documenten van in aanmerking komende onderzoeken. Deze verzoeken worden beoordeeld en goedgekeurd door een onafhankelijk beoordelingspanel op basis van wetenschappelijke verdienste. Alle verstrekte gegevens worden geanonimiseerd om de privacy van patiënten die hebben deelgenomen aan het onderzoek te respecteren in overeenstemming met de toepasselijke wet- en regelgeving.

Deze beschikbaarheid van onderzoeksgegevens is in overeenstemming met de criteria en het proces beschreven op www.clinicalstudydatarequest.com

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren