Innocuité et efficacité de l'INC280 et du buparlisib (BKM120) chez les patients atteints de glioblastome récurrent
Une étude ouverte multicentrique de phase Ib/II sur l'INC280 en association avec le buparlisib chez des patients atteints de glioblastome récurrent
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agissait d'une étude multicentrique, ouverte, de phase Ib/II. L'objectif de la partie de phase Ib était d'estimer la DMT et/ou d'identifier la dose de phase II recommandée (RP2D) pour l'association d'INC280 et de buparlisib, suivie de la partie de phase II pour évaluer l'efficacité clinique de l'INC280 en monothérapie et en association avec le buparlisib (BKM120), et d'évaluer plus avant l'innocuité de l'association. De plus, un bras chirurgical doit avoir commencé en même temps que la partie de phase II, afin de déterminer le profil PK/PD de l'association médicamenteuse à l'étude chez les patients subissant une résection tumorale pour un glioblastome récurrent après 7 à 10 jours de traitement.
La RP2D n'a pas été déclarée en raison d'un manque d'efficacité de l'association au stade de phase Ib, et la phase II a été poursuivie avec INC280 en monothérapie seule.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bonn, Allemagne, 53105
- Novartis Investigative Site
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Heidelberg, Allemagne, 69120
- Novartis Investigative Site
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Tübingen, Allemagne, 72076
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espagne, 28041
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Espagne, 08035
- Novartis Investigative Site
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Rotterdam, Pays-Bas, 3075EA
- ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
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Utrecht, Pays-Bas, 3508 GA
- University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
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St. Gallen, Suisse, 9007
- Novartis Investigative Site
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
- Dana Farber Cancer Institute SC
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10032
- Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
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New York, New York, États-Unis, 90033
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University Medical Center Duke - Baker
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- ≥ 18 ans.
- Diagnostic histologiquement confirmé de glioblastome (après résection tumorale initiale ou biopsie) avec preuve radiographique de tumeur récurrente selon les critères RANO.
- Phase Ib : preuves documentées de mutations PTEN, suppression homozygote de PTEN ou PTEN négatif (score H < 10) par IHC confirmée par une évaluation locale ou centrale.
- Phase II : Preuve documentée d'amplification de c-Met (GCN> 5) (les transcrits de fusion ou c-Met mutant peuvent être éligibles après discussion avec Novartis) ou mutations PTEN, suppression homozygote de PTEN ou PTEN négatif (score H <10) par évaluation.
Doit avoir reçu le traitement suivant pour le glioblastome :
•Traitement antérieur par radiothérapie et témozolomide ; Remarque : Un maximum de deux schémas de chimiothérapie/anticorps antérieurs (y compris le bevacizumab ou d'autres inhibiteurs directs du VEFG/VEGFR) pour une maladie récurrente sont autorisés.
- Un échantillon représentatif de tumeur archivistique de glioblastome (tissu inclus dans de la paraffine fixée au formol) doit être disponible.
- Statut de performance ECOG ≤ 2.
- Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
- Patients du bras chirurgical uniquement : les patients atteints de glioblastome récurrent doivent être éligibles pour une résection chirurgicale, comme le juge l'investigateur du site.
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur ou actuel avec un inhibiteur de c-MET ou une thérapie ciblant l'HGF
- Traitement antérieur avec un PI3K et/ou des inhibiteurs de mTOR pour le glioblastome ou pour un néoplasme préexistant transformé en glioblastome (applicable uniquement au bras de traitement combiné)
- A reçu une radiothérapie (y compris des radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) ≤ 3 mois avant la première dose du traitement à l'étude et n'a pas récupéré des effets secondaires de cette thérapie (≤ Grade 1) avant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie .
- Recevoir un traitement avec des médicaments connus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A, et ne pouvant être interrompu 7 jours avant le début du traitement et pendant le déroulement de l'étude.
- Recevoir un traitement avec des médicaments qui sont des substrats connus du CYP3A, du CYP1A2, du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2C19 avec un index thérapeutique étroit, et qui ne peuvent pas être interrompus au cours de l'étude.
- Recevoir un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons à longue durée d'action, et ne peut pas être interrompu 3 jours avant le début du traitement INC280 et pendant le cours de l'étude.
- Recevez actuellement de la warfarine ou d'autres anticoagulants dérivés de la coumadine pour le traitement, la prophylaxie ou autre.
- Recevant actuellement un traitement croissant ou chronique (> 5 jours) avec des corticostéroïdes (par ex. dexaméthasone > 4 mg/jour ou autre dose équivalente de corticostéroïdes) ou un autre agent immunosuppresseur.
- Antécédents de pancréatite aiguë ou chronique ou tout facteur de risque pouvant augmenter le risque de pancréatite.
- Maladie cardiaque active ou antécédents de dysfonctionnement cardiaque.
- Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude
- Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idée suicidaire, ou idée d'homicide (p. risque de se faire du mal ou de faire du mal à autrui), ou des patients présentant des troubles de la personnalité sévères actifs (définis selon le DSM-IV).
- Anxiété ≥ CTCAE grade 3
L'une des valeurs de laboratoire de base suivantes :
- Hémoglobine < 9 g/dL
- Numération plaquettaire < 75 x 109/L
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 x 109/L
- RIN > 1,5
- Lipase sérique > limites normales pour l'établissement
- Amylase sérique asymptomatique > grade 2
- Potassium, magnésium et calcium (corrigés pour l'albumine) > limites normales pour l'établissement
- Bilirubine totale > 1,5 x LSN
- Créatinine sérique > 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≤ 45 mL/min
- Alanine aminotransférase (AST) ou aspartate aminotransférase (ALT) > 3,0 x LSN (ou < 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
- Glycémie à jeun > 120 mg/dL ou > 6,7 mmol/L
- HbA1c > 8 %.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase Ib
Pour estimer la dose sûre de l'association INC280 et buparlisib
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Phase Ib : INC280 a été administré à la dose initiale de gélules de 200 mg deux fois par jour avec une escalade vers des dosages plus élevés. Phase II : INC280 a été administré à la dose de 400 mg (comprimés) deux fois par jour.
Le buparlisib a été administré à la dose initiale de 50 mg une fois par jour avec une augmentation vers des dosages plus élevés.
Autres noms:
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Expérimental: Phase II
Pour estimer l'efficacité anti-tumorale de l'agent unique INC280 et en association avec le buparlisib
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Phase Ib : INC280 a été administré à la dose initiale de gélules de 200 mg deux fois par jour avec une escalade vers des dosages plus élevés. Phase II : INC280 a été administré à la dose de 400 mg (comprimés) deux fois par jour. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients signalant des toxicités limitant la dose (DLT) au cours du cycle 1
Délai: Cycle 1, 28 jours
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Un DLT est défini comme un événement indésirable ou une valeur de laboratoire anormale où la relation avec le traitement à l'étude ne peut être exclue et n'est pas principalement liée à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants qui surviennent au cours du premier cycle de traitement. (28 jours) avec INC280 en association avec le buparlisib et répond à l'un des critères prédéfinis.
La dose maximale tolérée a été identifiée comme INC280 300 mg BID + buparlisib 80 mg QD.
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Cycle 1, 28 jours
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Phase II : taux de survie sans progression (PFSR)
Délai: 6 mois
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Taux estimé de patients traités pendant 6 mois sans connaître de progression de la maladie. Le taux de survie sans progression à 6 mois devait être estimé à l'aide d'un modèle bayésien décrit dans le protocole. Les caractéristiques de fonctionnement des modèles ont été évaluées sur la base de l'inscription d'au moins 30 patients inscrits. Les patients n'ont pas atteint le jalon pour l'analyse PFSR (essai terminé) ; en tant que telle, aucune analyse n'a été effectuée. |
6 mois
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Bras chirurgical de phase II : Concentrations d'INC280 et de buparlisib dans la tumeur.
Délai: 7 jours
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Concentrations d'INC280 et de buparlisib dans le tissu tumoral.
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7 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: pendant toute la durée de l'essai, environ 3 ans du FPFV au LPLV
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Caractériser l'innocuité de l'agent unique INC280 et en association avec le buparlisib, y compris le type, la fréquence, la gravité des événements indésirables, les événements indésirables graves et les interruptions et ajustements de dose. Les événements indésirables seront évalués selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.03, sauf indication contraire. Si le classement CTCAE n'existait pas pour un EI, la sévérité de léger, modéré, grave et menaçant le pronostic vital, correspondant aux grades 1 à 4, a été utilisée. Le grade CTCAE 5 (décès) n'a pas été utilisé dans cette étude mais a été recueilli comme critère de gravité ; les informations sur les décès ont plutôt été collectées via un formulaire de décès. |
pendant toute la durée de l'essai, environ 3 ans du FPFV au LPLV
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Profil pharmacocinétique de l'INC280 - AUCtau
Délai: Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil de concentration plasmatique de l'INC280 en association avec le buparlisib.
AUCtau est l'AUC du temps zéro à la fin de l'intervalle de dosage.
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Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil pharmacocinétique de l'INC280 - Cmax
Délai: Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil de concentration plasmatique de l'INC280 en association avec le buparlisib.
Cmax est la concentration maximale (pic) de médicament observée après l'administration de la dose.
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Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil pharmacocinétique de l'INC280 - Tmax
Délai: Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil de concentration plasmatique de l'INC280 en association avec le buparlisib.
Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (pic) observée (Cmax) après l'administration de la dose
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Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil pharmacocinétique de l'INC280 - T1/2
Délai: Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil de concentration plasmatique de l'INC280 en association avec le buparlisib.
T1/2 est la demi-vie terminale
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Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil pharmacocinétique du buparlisib - ASCtau
Délai: Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil de concentration plasmatique de Buparlisib en association avec INC280.
AUCtau est l'AUC du temps zéro à la fin de l'intervalle de dosage.
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Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil pharmacocinétique du buparlisib - Cmax
Délai: Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil de concentration plasmatique de l'INC280 en association avec le buparlisib.
Cmax est la concentration maximale (pic) de médicament observée après l'administration de la dose.
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Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil pharmacocinétique du buparlisib - Tmax
Délai: Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil de concentration plasmatique de l'INC280 en association avec le buparlisib.
Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (pic) observée (Cmax) après l'administration de la dose
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Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil pharmacocinétique du buparlisib - T1/2
Délai: Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Profil de concentration plasmatique de l'INC280 en association avec le buparlisib.
T1/2 est la demi-vie terminale
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Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15 et Cycle 2 Jour 1, environ 6 mois
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Meilleure réponse globale (BOR)
Délai: pendant toute la durée de l'essai - environ 3 ans (du FPFV au LPLV)
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Meilleure réponse globale (BOR) observée dans la population d'étude de l'agent unique INC280 et en association avec le buparlisib. Les réponses seront évaluées par les enquêteurs selon les critères RANO avec des IRM ou des tomodensitogrammes programmés toutes les 8 semaines. Résumé des critères de réponse RANO : CR n'a pas de T1-Gd+ (lésion rehaussée), T2/FLAIR stable ou en diminution (lésion non rehaussée), absence de nouvelle lésion, statut clinique stable ou amélioré ; PR a ≥ 50 % de diminution de T1-Gd+ (lésion rehaussée), stable ou diminution de T2/FLAIR (lésion non rehaussée), absence de nouvelle lésion, stabilité ou amélioration de l'état clinique ; SD a ≥ 50 % de diminution mais < 25 % d'augmentation de T1-Gd+ (lésion rehaussée), T2/FLAIR stable ou diminué (lésion non rehaussée), absence de nouvelle lésion, statut clinique stable ou amélioré ; La MP a une augmentation ≥ 25 % de T1-Gd+ (lésion rehaussée), une augmentation de T2/FLAIR (lésion non rehaussée), la présence d'une nouvelle lésion, une détérioration de l'état clinique. |
pendant toute la durée de l'essai - environ 3 ans (du FPFV au LPLV)
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Survie globale (SG)
Délai: pendant toute la durée de l'essai - environ 3 ans (FPFV à LPLV)
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Taux de survie des patients depuis le début du traitement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause. Les patients n'ont pas atteint le jalon pour l'analyse des données de survie (arrêt prématuré) ; en tant que telle, aucune analyse n'a été effectuée. |
pendant toute la durée de l'essai - environ 3 ans (FPFV à LPLV)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CINC280X2204
- 2013-000699-14 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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