Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность и эффективность INC280 и бупарлисиба (BKM120) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой

29 мая 2018 г. обновлено: Novartis Pharmaceuticals

Фаза Ib/II, многоцентровое, открытое исследование INC280 в комбинации с бупарлисибом у пациентов с рецидивирующей глиобластомой

В исследовании оценивали безопасность и дозу комбинации INC280 и бупарлисиба (BKM120), а также противоопухолевую активность комбинации у пациентов с рецидивирующей глиобластомой с мутациями PTEN, гомозиготной делецией PTEN или отрицательным PTEN при ИГХ. Кроме того, у пациентов с рецидивирующей глиобластомой с изменением c-Met необходимо было оценить противоопухолевую активность монопрепарата INC280.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это было многоцентровое открытое исследование фазы Ib/II. Цель фазы Ib состояла в том, чтобы оценить MTD и/или определить рекомендуемую дозу фазы II (RP2D) для комбинации INC280 и бупарлисиба, за которой последовала часть фазы II для оценки клинической эффективности монотерапии INC280 и в комбинации с бупарлисибом (BKM120) и для дальнейшей оценки безопасности комбинации. Кроме того, хирургическая группа должна была быть начата одновременно с частью фазы II для определения ФК/ФД профиля исследуемой комбинации препаратов у пациентов, перенесших резекцию опухоли по поводу рецидива глиобластомы после 7–10-дневного лечения.

RP2D не был заявлен из-за недостаточной эффективности комбинации в фазе Ib, а фаза II была продолжена только монотерапией INC280.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

43

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Германия
      • Bonn, Германия, 53105
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Германия, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Tübingen, Германия, 72076
        • Novartis Investigative Site
  • Испания
      • Madrid, Испания, 28041
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Испания, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Нидерланды
      • Rotterdam, Нидерланды, 3075EA
        • ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
      • Utrecht, Нидерланды, 3508 GA
        • University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
  • Соединенные Штаты
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute SC
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
        • Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 90033
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
        • Duke University Medical Center Duke - Baker
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3
  • Швейцария
      • St. Gallen, Швейцария, 9007
        • Novartis Investigative Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • ≥ 18 лет.
  • Гистологически подтвержденный диагноз глиобластомы (после первоначальной резекции опухоли или биопсии) с рентгенологическими признаками рецидива опухоли по критериям RANO.
  • Фаза Ib: документально подтвержденные мутации PTEN, гомозиготная делеция PTEN или отрицательный PTEN (показатель H <10) с помощью IHC, подтвержденный локальной или центральной оценкой.
  • Фаза II: документированные доказательства амплификации c-Met (GCN>5) (слитые транскрипты или мутантный c-Met могут быть приемлемыми после обсуждения с Novartis) или мутации PTEN, гомозиготная делеция PTEN или отрицательный PTEN (показатель H <10) центральным оценка.

  • Должен пройти следующее лечение глиобластомы:

    • Предварительное лечение лучевой терапией и темозоломидом; Примечание. Допускается не более двух предшествующих режимов химиотерапии/антител (включая бевацизумаб или другие прямые ингибиторы VEFG/VEGFR) при рецидивирующем заболевании.

  • Должен быть доступен репрезентативный архивный образец опухоли из глиобластомы (фиксированная формалином парафиновая ткань).
  • Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.
  • Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.
  • Только пациенты в хирургической группе: пациенты с рецидивирующей глиобластомой должны иметь право на хирургическую резекцию, как считает исследователь центра.

Критерий исключения:

  • Предыдущее или текущее лечение ингибитором c-MET или терапией, направленной на HGF
  • Предварительное лечение ингибиторами PI3K и/или mTOR по поводу глиобластомы или ранее существовавшего новообразования, трансформировавшегося в глиобластому (применимо только к группе комбинированного лечения)
  • Получили лучевую терапию (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89) ≤ 3 месяцев до первой дозы исследуемого лечения и не оправились от побочных эффектов такой терапии (≤ степени 1) до первой дозы исследуемого лечения, за исключением алопеции. .
  • Прием препаратов, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, и их нельзя прекращать за 7 дней до начала лечения и в ходе исследования.
  • Прием препаратов, которые являются известными субстратами CYP3A, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 с узким терапевтическим индексом и не могут быть прекращены в ходе исследования.
  • Получает лечение ингибиторами протонной помпы длительного действия и не может быть прекращен за 3 дня до начала лечения INC280 и в ходе исследования.
  • В настоящее время получает варфарин или другие антикоагулянты, производные кумадина, для лечения, профилактики или иным образом.
  • В настоящее время получает усиленное или постоянное лечение (> 5 дней) кортикостероидами (например, дексаметазон > 4 мг/день или эквивалентная доза другого кортикостероида) или другой иммунодепрессант.
  • История острого или хронического панкреатита или любые факторы риска, которые могут увеличить риск панкреатита.
  • Активное сердечное заболевание или история сердечной дисфункции.
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата.
  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (например, риск причинения вреда себе или другим) или пациентов с активными тяжелыми расстройствами личности (определяемыми в соответствии с DSM-IV).
  • Тревожность ≥ 3 степени CTCAE

  • Любое из следующих исходных лабораторных значений:

    • Гемоглобин < 9 г/дл
    • Количество тромбоцитов < 75 x 109/л
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1,0 x 109/л
    • МНО > 1,5
    • Липаза сыворотки > нормальных пределов для учреждения
    • Бессимптомная сывороточная амилаза > степени 2
    • Калий, магний и кальций (с поправкой на альбумин) > нормальные пределы для учреждения
    • Общий билирубин > 1,5 х ВГН
    • Креатинин сыворотки >1,5 x ВГН или клиренс креатинина ≤ 45 мл/мин
    • Аланинаминотрансфераза (АСТ) или аспартатаминотрансфераза (АЛТ) > 3,0 х ВГН (или < 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
    • Глюкоза плазмы натощак > 120 мг/дл или > 6,7 ммоль/л
    • HbA1c > 8%.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Фаза 1б
Оценить безопасную дозу комбинации INC280 и бупарлисиба.
Лекарство: INC280

Фаза Ib: INC280 давали в начальной дозе 200 мг капсул два раза в день с повышением до более высоких дозировок.

Фаза II: INC280 давали в дозе 400 мг (таблетки) два раза в день.

Лекарство: Бупарлисиб
Бупарлисиб назначали в начальной дозе 50 мг один раз в сутки с повышением до более высоких дозировок.
Другие имена:
  • БКМ120
Экспериментальный: Фаза II
Оценить противоопухолевую эффективность монотерапии INC280 и в комбинации с бупарлисибом.
Лекарство: INC280

Фаза Ib: INC280 давали в начальной дозе 200 мг капсул два раза в день с повышением до более высоких дозировок.

Фаза II: INC280 давали в дозе 400 мг (таблетки) два раза в день.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество пациентов, сообщивших о дозолимитирующей токсичности (DLT) в цикле 1
Временное ограничение: Цикл 1, 28 дней
DLT определяется как нежелательное явление или отклонение от нормы лабораторных показателей, при которых нельзя исключить связь с исследуемым лечением, и оно не связано в первую очередь с заболеванием, прогрессированием заболевания, интеркуррентным заболеванием или сопутствующими лекарствами, возникающими в течение первого цикла лечения. (28 дней) с INC280 в сочетании с бупарлисибом и соответствует любому из предварительно определенных критериев. Максимально переносимая доза была определена как INC280 300 мг два раза в день + бупарлисиб 80 мг один раз в день.
Цикл 1, 28 дней
Фаза II: показатель выживаемости без прогрессирования (PFSR)
Временное ограничение: 6 месяцев

Расчетная частота пациентов, получавших лечение в течение 6 месяцев без прогрессирования заболевания.

Показатель выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев должен был быть оценен с использованием байесовской модели, описанной в протоколе. Рабочие характеристики моделей оценивались на основе регистрации не менее 30 пациентов. Пациенты не достигли вехи для анализа PFSR (испытание прекращено); как таковой анализ не проводился.
6 месяцев
Хирургическая рука фазы II: концентрации INC280 и бупарлисиба в опухоли.
Временное ограничение: 7 дней
Концентрации INC280 и бупарлисиба в опухолевой ткани.
7 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: на протяжении всего исследования, примерно 3 года от FPFV до LPLV

Охарактеризовать безопасность одного препарата INC280 и в комбинации с бупарлисибом, включая тип, частоту, тяжесть нежелательных явлений, серьезные нежелательные явления, а также перерывы в приеме и корректировку дозы. Нежелательные явления будут оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.03, если не указано иное.

Если для НЯ не существовало классификации СТСАЕ, использовали легкую, среднюю, тяжелую и опасную для жизни степень тяжести, соответствующую степени 1-4. CTCAE Grade 5 (смерть) не использовался в этом исследовании, но был получен в качестве критерия серьезности; скорее, информация о смертях собиралась через форму смерти.
на протяжении всего исследования, примерно 3 года от FPFV до LPLV
Фармакокинетический профиль INC280 - AUCtau
Временное ограничение: Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Профиль концентрации в плазме INC280 в комбинации с бупарлисибом. AUCtau представляет собой AUC от нуля до конца интервала дозирования.
Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Фармакокинетический профиль INC280 — Cmax
Временное ограничение: Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Профиль концентрации в плазме INC280 в комбинации с бупарлисибом. Cmax представляет собой максимальную (пиковую) наблюдаемую концентрацию лекарственного средства после введения дозы.
Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Фармакокинетический профиль INC280 - Tmax
Временное ограничение: Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Профиль концентрации в плазме INC280 в комбинации с бупарлисибом. Tmax — время достижения максимальной (пиковой) наблюдаемой концентрации (Cmax) после введения дозы.
Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Фармакокинетический профиль INC280 - T1/2
Временное ограничение: Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Профиль концентрации в плазме INC280 в комбинации с бупарлисибом. Т1/2 — конечный период полувыведения.
Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Фармакокинетический профиль бупарлисиба - AUCtau
Временное ограничение: Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Профиль концентрации бупарлисиба в плазме в комбинации с INC280. AUCtau представляет собой AUC от нуля до конца интервала дозирования.
Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Фармакокинетический профиль бупарлисиба — Cmax
Временное ограничение: Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Профиль концентрации в плазме INC280 в комбинации с бупарлисибом. Cmax представляет собой максимальную (пиковую) наблюдаемую концентрацию лекарственного средства после введения дозы.
Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Фармакокинетический профиль бупарлисиба — Tmax
Временное ограничение: Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Профиль концентрации в плазме INC280 в комбинации с бупарлисибом. Tmax — время достижения максимальной (пиковой) наблюдаемой концентрации (Cmax) после введения дозы.
Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Фармакокинетический профиль бупарлисиба - T1/2
Временное ограничение: Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Профиль концентрации в плазме INC280 в комбинации с бупарлисибом. Т1/2 — конечный период полувыведения.
Цикл 1, день 1, цикл 1, день 15 и цикл 2, день 1, примерно 6 месяцев.
Лучший общий ответ (BOR)
Временное ограничение: на протяжении всего испытания - примерно 3 года (от FPFV до LPLV)

Наилучший общий ответ (ОП) наблюдался в группе пациентов, принимавших монопрепарат INC280 и в комбинации с бупарлисибом. Ответы будут оцениваться исследователями в соответствии с критериями RANO с проведением МРТ или КТ каждые 8 ​​недель.

Резюме критериев ответа RANO: CR не имеет T1-Gd+ (усиливающее поражение), стабильное или сниженное T2/FLAIR (неусиленное поражение), отсутствие нового поражения, стабильное или улучшение клинического состояния; PR имеет ≥50% снижение T1-Gd+ (усиленное поражение), стабильный или сниженный T2/FLAIR (неусиленное поражение), отсутствие нового поражения, стабильное или улучшение клинического состояния; SD имеет ≥50% снижение, но <25% увеличение T1-Gd+ (усиленное поражение), стабильный или сниженный T2/FLAIR (неусиленное поражение), отсутствие нового поражения, стабильное или улучшение клинического состояния; БП имеет ≥25% увеличение T1-Gd+ (усиливающее поражение), увеличение T2/FLAIR (неусиленное поражение), наличие нового поражения, ухудшение клинического состояния.
на протяжении всего испытания - примерно 3 года (от FPFV до LPLV)
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: на протяжении всего испытания - примерно 3 года (от FPFV до LPLV)

Выживаемость пациентов с начала лечения до даты смерти по любой причине.

Пациенты не достигли вехи для анализа данных о выживаемости (прекращено досрочно); как таковой анализ не проводился.
на протяжении всего испытания - примерно 3 года (от FPFV до LPLV)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Novartis Pharmaceuticals

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

9 января 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

23 декабря 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

23 декабря 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

3 июня 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 июня 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

6 июня 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

30 мая 2018 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

29 мая 2018 г.

Последняя проверка

1 мая 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CINC280X2204
  • 2013-000699-14 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Не определился

Описание плана IPD

Novartis обязуется делиться с квалифицированными внешними исследователями доступом к данным на уровне пациентов и подтверждающими клиническими документами соответствующих исследований. Эти запросы рассматриваются и утверждаются независимой экспертной группой на основе научной ценности. Все предоставленные данные обезличены для соблюдения конфиденциальности пациентов, участвовавших в исследовании, в соответствии с применимыми законами и правилами.

Доступность данных испытаний соответствует критериям и процессу, описанным на сайте www.clinicalstudydatarequest.com.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться