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Sicurezza ed efficacia di INC280 e Buparlisib (BKM120) in pazienti con glioblastoma ricorrente

29 maggio 2018 aggiornato da: Novartis Pharmaceuticals

Uno studio di fase Ib/II, multicentrico, in aperto su INC280 in combinazione con buparlisib in pazienti con glioblastoma ricorrente

Lo studio ha valutato la sicurezza e la dose della combinazione di INC280 e buparlisib (BKM120), nonché l'attività antitumorale della combinazione, in pazienti con glioblastoma ricorrente con mutazioni PTEN, delezione omozigote di PTEN o PTEN negativo mediante IHC. Inoltre, l'attività antitumorale dell'agente singolo INC280 avrebbe dovuto essere valutata in pazienti con glioblastoma ricorrente con alterazione di c-Met.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo era uno studio multicentrico, in aperto, di fase Ib/II. Lo scopo della parte di fase Ib era stimare la MTD e/o identificare la dose raccomandata di fase II (RP2D) per la combinazione di INC280 e buparlisib, seguita dalla parte di fase II per valutare l'efficacia clinica di INC280 in monoterapia e in combinazione con buparlisib (BKM120) e per valutare ulteriormente la sicurezza della combinazione. Inoltre, un braccio chirurgico avrebbe dovuto iniziare in concomitanza con la parte di fase II, per determinare il profilo PK/PD della combinazione di farmaci in studio in pazienti sottoposti a resezione tumorale per glioblastoma ricorrente dopo 7-10 giorni di trattamento.

RP2D non è stato dichiarato a causa della mancanza di efficacia della combinazione nella fase Ib e la fase II è stata proseguita solo con la monoterapia INC280.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

43

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Germania
      • Bonn, Germania, 53105
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Germania, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Tübingen, Germania, 72076
        • Novartis Investigative Site
  • Olanda
      • Rotterdam, Olanda, 3075EA
        • ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
      • Utrecht, Olanda, 3508 GA
        • University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
  • Spagna
      • Madrid, Spagna, 28041
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spagna, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Stati Uniti
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute SC
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10032
        • Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
      • New York, New York, Stati Uniti, 90033
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27710
        • Duke University Medical Center Duke - Baker
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3
  • Svizzera
      • St. Gallen, Svizzera, 9007
        • Novartis Investigative Site

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • ≥ 18 anni di età.
  • Diagnosi istologicamente confermata di glioblastoma (dopo resezione iniziale del tumore o biopsia) con evidenza radiografica di tumore ricorrente secondo i criteri RANO.
  • Fase Ib: evidenza documentata di mutazioni PTEN, delezione omozigote di PTEN o PTEN negativo (punteggio H <10) da IHC confermata da valutazione locale o centrale.
  • Fase II: Evidenze documentate di amplificazione di c-Met (GCN>5) (trascritti di fusione o c-Met mutante possono essere ammissibili dopo discussione con Novartis) o mutazioni di PTEN, delezione omozigote di PTEN o PTEN negativo (punteggio H <10) mediante valutazione.

  • Deve aver ricevuto il seguente trattamento per il glioblastoma:

    •Trattamento precedente con radioterapia e temozolomide; Nota: sono consentiti un massimo di due precedenti regimi chemioterapici/anticorpo (incluso bevacizumab o altri inibitori diretti di VEFG/VEGFR) per la malattia ricorrente.

  • Deve essere disponibile un campione di tumore d'archivio rappresentativo del glioblastoma (tessuto incorporato in paraffina fissato in formalina).
  • Performance status ECOG ≤ 2.
  • In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
  • Pazienti solo nel braccio chirurgico: i pazienti con glioblastoma ricorrente devono essere idonei per la resezione chirurgica come ritenuto dallo sperimentatore del sito.

Criteri di esclusione:

  • Trattamento precedente o in corso con un inibitore c-MET o terapia mirata all'HGF
  • Precedente trattamento con inibitori PI3K e/o mTOR per glioblastoma o per neoplasia preesistente trasformata in glioblastoma (applicabile solo per il braccio di trattamento combinato)
  • Terapia con radiazioni (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) ≤ 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio e non essersi ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia (≤ grado 1) prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia .
  • Ricevere un trattamento con farmaci che sono noti forti inibitori o induttori del CYP3A e che non possono essere interrotti 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e durante il corso dello studio.
  • Ricevere un trattamento con farmaci che sono substrati noti di CYP3A, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 con indice terapeutico ristretto e che non possono essere interrotti durante il corso dello studio.
  • Ricevere un trattamento con inibitori della pompa protonica a lunga durata d'azione e non può essere interrotto 3 giorni prima dell'inizio del trattamento con INC280 e durante il corso dello studio.
  • Attualmente in trattamento con warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumadina per trattamento, profilassi o altro.
  • Attualmente in trattamento crescente o cronico (> 5 giorni) con corticosteroidi (ad es. desametasone > 4 mg/die o altra dose equivalente di corticosteroidi) o un altro agente immunosoppressore.
  • Storia di pancreatite acuta o cronica o qualsiasi fattore di rischio che possa aumentare il rischio di pancreatite.
  • Malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca.
  • Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che potrebbe alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio
  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (ad es. rischio di nuocere a se stessi o agli altri), o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi (definiti secondo il DSM-IV).
  • Ansia ≥ grado 3 CTCAE

  • Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio di riferimento:

    • Emoglobina < 9 g/dL
    • Conta piastrinica < 75 x 109/L
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 x 109/L
    • EUR > 1,5
    • Lipasi sierica > limiti normali per l'istituto
    • Amilasi sierica asintomatica > grado 2
    • Potassio, magnesio e calcio (corretti per l'albumina) > limiti normali per l'istituto
    • Bilirubina totale > 1,5 x ULN
    • Creatinina sierica >1,5 x ULN o clearance della creatinina ≤ 45 ml/min
    • Alanina aminotransferasi (AST) o aspartato aminotransferasi (ALT) > 3,0 x ULN (o < 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
    • Glicemia plasmatica a digiuno > 120 mg/dL o > 6,7 mmol/L
    • HbA1c > 8%.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Fase Ib
Stimare la dose sicura della combinazione INC280 e buparlisib
Droga: INC280

Fase Ib: INC280 è stato somministrato alla dose iniziale di capsule da 200 mg due volte al giorno con aumento graduale a dosaggi più elevati.

Fase II: INC280 è stato somministrato alla dose di 400 mg (compresse) due volte al giorno.

Droga: Buparlisib
Buparlisib è stato somministrato alla dose iniziale di 50 mg una volta al giorno con un incremento a dosaggi più elevati.
Altri nomi:
  • BKM120
Sperimentale: Fase II
Stimare l'efficacia antitumorale di INC280 in monoterapia e in combinazione con buparlisib
Droga: INC280

Fase Ib: INC280 è stato somministrato alla dose iniziale di capsule da 200 mg due volte al giorno con aumento graduale a dosaggi più elevati.

Fase II: INC280 è stato somministrato alla dose di 400 mg (compresse) due volte al giorno.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di pazienti che hanno segnalato tossicità limitanti la dose (DLT) nel ciclo 1
Lasso di tempo: Ciclo 1, 28 giorni
Un DLT è definito come un evento avverso o un valore di laboratorio anormale in cui non può essere esclusa la relazione con il trattamento in studio e non è principalmente correlato a malattia, progressione della malattia, malattia intercorrente o farmaci concomitanti che si verificano entro il primo ciclo di trattamento (28 giorni) con INC280 in combinazione con buparlisib e soddisfa uno qualsiasi dei criteri predefiniti. La dose massima tollerata è stata identificata come INC280 300 mg BID + buparlisib 80 mg QD.
Ciclo 1, 28 giorni
Fase II: tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFSR)
Lasso di tempo: 6 mesi

Tasso stimato di pazienti trattati per 6 mesi senza progressione della malattia.

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi doveva essere stimato utilizzando un modello bayesiano descritto nel protocollo. Le caratteristiche operative dei modelli sono state valutate sulla base dell'arruolamento di almeno 30 pazienti arruolati. I pazienti non hanno raggiunto il traguardo per l'analisi PFSR (trial terminato); in quanto tale non è stata eseguita alcuna analisi.
6 mesi
Braccio chirurgico di fase II: concentrazioni di INC280 e buparlisib nel tumore.
Lasso di tempo: 7 giorni
Concentrazioni di INC280 e buparlisib nel tessuto tumorale.
7 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: per tutta la durata dello studio, circa 3 anni da FPFV a LPLV

Caratterizzare la sicurezza di INC280 in monoterapia e in combinazione con buparlisib includendo tipo, frequenza, gravità degli eventi avversi, eventi avversi gravi e interruzioni e aggiustamenti della dose. Gli eventi avversi saranno valutati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03, se non diversamente specificato.

Se la classificazione CTCAE non esisteva per un evento avverso, è stata utilizzata la gravità di lieve, moderata, grave e pericolosa per la vita, corrispondente ai gradi 1-4. Il grado 5 CTCAE (morte) non è stato utilizzato in questo studio ma è stato raccolto come criterio di gravità; piuttosto, le informazioni sui decessi sono state raccolte tramite un modulo di morte.
per tutta la durata dello studio, circa 3 anni da FPFV a LPLV
Profilo farmacocinetico di INC280 - AUCtau
Lasso di tempo: Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo di concentrazione plasmatica di INC280 in combinazione con Buparlisib. AUCtau è l'AUC dal tempo zero alla fine dell'intervallo di somministrazione.
Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo farmacocinetico di INC280 - Cmax
Lasso di tempo: Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo di concentrazione plasmatica di INC280 in combinazione con Buparlisib. Cmax è la concentrazione massima (di picco) del farmaco osservata dopo la somministrazione della dose.
Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo farmacocinetico di INC280 - Tmax
Lasso di tempo: Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo di concentrazione plasmatica di INC280 in combinazione con Buparlisib. Tmax è il tempo per raggiungere la massima (picco) concentrazione osservata (Cmax) dopo la somministrazione della dose
Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo farmacocinetico di INC280 - T1/2
Lasso di tempo: Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo di concentrazione plasmatica di INC280 in combinazione con Buparlisib. T1/2 è l'emivita terminale
Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo farmacocinetico di Buparlisib - AUCtau
Lasso di tempo: Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo di concentrazione plasmatica di Buparlisib in combinazione con INC280. AUCtau è l'AUC dal tempo zero alla fine dell'intervallo di somministrazione.
Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo farmacocinetico di Buparlisib - Cmax
Lasso di tempo: Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo di concentrazione plasmatica di INC280 in combinazione con Buparlisib. Cmax è la concentrazione massima (di picco) del farmaco osservata dopo la somministrazione della dose.
Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo farmacocinetico di Buparlisib - Tmax
Lasso di tempo: Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo di concentrazione plasmatica di INC280 in combinazione con Buparlisib. Tmax è il tempo per raggiungere la massima (picco) concentrazione osservata (Cmax) dopo la somministrazione della dose
Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo farmacocinetico di Buparlisib - T1/2
Lasso di tempo: Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Profilo di concentrazione plasmatica di INC280 in combinazione con Buparlisib. T1/2 è l'emivita terminale
Ciclo 1 Giorno 1, Ciclo 1 Giorno 15 e Ciclo 2 Giorno 1, circa 6 mesi
Migliore risposta complessiva (BOR)
Lasso di tempo: per tutta la durata della sperimentazione - circa 3 anni (da FPFV a LPLV)

Migliore risposta complessiva (BOR) osservata nella popolazione dello studio di INC280 agente singolo e in combinazione con buparlisib. Le risposte saranno valutate dagli investigatori seguendo i criteri RANO con scansioni MRI o TC programmate ogni 8 settimane.

Riepilogo dei criteri di risposta RANO: CR non ha T1-Gd+ (lesione captante), T2/FLAIR stabile o diminuito (lesione non captante), assenza di nuova lesione, stato clinico stabile o migliorato; PR ha una diminuzione ≥50% di T1-Gd+ (lesione captante), stabile o diminuzione di T2/FLAIR (lesione non captante), assenza di nuova lesione, stato clinico stabile o migliorato; SD ha una diminuzione ≥50% ma un aumento <25% di T1-Gd+ (lesione captante), T2/FLAIR stabile o diminuito (lesione non captante), assenza di nuova lesione, stato clinico stabile o migliorato; La malattia di Parkinson presenta un aumento ≥25% di T1-Gd+ (lesione captante), aumento di T2/FLAIR (lesione non captante), presenza di una nuova lesione, deterioramento dello stato clinico.
per tutta la durata della sperimentazione - circa 3 anni (da FPFV a LPLV)
Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: per tutta la durata dello studio - circa 3 anni (da FPFV a LPLV)

Tasso di sopravvivenza dei pazienti dall'inizio del trattamento alla data del decesso per qualsiasi causa.

I pazienti non hanno raggiunto la pietra miliare per l'analisi dei dati di sopravvivenza (terminata in anticipo); in quanto tale non è stata fatta alcuna analisi.
per tutta la durata dello studio - circa 3 anni (da FPFV a LPLV)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

9 gennaio 2014

Completamento primario (Effettivo)

23 dicembre 2016

Completamento dello studio (Effettivo)

23 dicembre 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

3 giugno 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

5 giugno 2013

Primo Inserito (Stima)

6 giugno 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

30 maggio 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

29 maggio 2018

Ultimo verificato

1 maggio 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CINC280X2204
  • 2013-000699-14 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

Indeciso

Descrizione del piano IPD

Novartis si impegna a condividere con ricercatori esterni qualificati, l'accesso ai dati a livello di paziente e a supportare i documenti clinici degli studi idonei. Queste richieste vengono esaminate e approvate da un comitato di revisione indipendente sulla base del merito scientifico. Tutti i dati forniti sono resi anonimi per rispettare la privacy dei pazienti che hanno partecipato allo studio in linea con le leggi e i regolamenti applicabili.

Questa disponibilità dei dati dello studio è conforme ai criteri e al processo descritti su www.clinicalstudydatarequest.com

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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