Säkerhet och effekt av INC280 och Buparlisib (BKM120) hos patienter med återkommande glioblastom
En fas Ib/II, multicenter, öppen studie av INC280 i kombination med buparlisib hos patienter med återkommande glioblastom
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta var en multicenter, öppen fas Ib/II-studie. Syftet med fas Ib-delen var att uppskatta MTD och/eller att identifiera den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) för kombinationen av INC280 och buparlisib, följt av fas II-delen för att bedöma den kliniska effekten av INC280 enstaka medel och i kombination med buparlisib (BKM120), och för att ytterligare bedöma säkerheten för kombinationen. Dessutom bör en kirurgisk arm ha påbörjats samtidigt med fas II-delen, för att fastställa farmakokinetik/PD-profilen för studieläkemedelskombinationen hos patienter som genomgår tumörresektion för återkommande glioblastom efter 7 till 10 dagars behandling.
RP2D deklarerades inte på grund av bristande effekt av kombinationen i fas Ib-stadiet, och fas II fortsatte med endast INC280 monoterapi.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
- Dana Farber Cancer Institute SC
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 10032
- Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
-
New York, New York, Förenta staterna, 90033
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27710
- Duke University Medical Center Duke - Baker
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3
-
-
-
-
-
Rotterdam, Nederländerna, 3075EA
- ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
-
Utrecht, Nederländerna, 3508 GA
- University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
-
-
-
-
-
St. Gallen, Schweiz, 9007
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Madrid, Spanien, 28041
- Novartis Investigative Site
-
-
Catalunya
-
Barcelona, Catalunya, Spanien, 08035
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Bonn, Tyskland, 53105
- Novartis Investigative Site
-
Heidelberg, Tyskland, 69120
- Novartis Investigative Site
-
Tübingen, Tyskland, 72076
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- ≥ 18 år.
- Histologiskt bekräftad diagnos av glioblastom (efter initial tumörresektion eller biopsi) med radiografiska bevis på återkommande tumör enligt RANO-kriterier.
- Fas Ib: Dokumenterade bevis på PTEN-mutationer, homozygot deletion av PTEN eller PTEN-negativ (H-poäng <10) av IHC bekräftat genom lokal eller central bedömning.
- Fas II: Dokumenterade bevis på c-Met-amplifiering (GCN>5) (fusionstranskript eller mutant c-Met kan vara berättigade efter diskussion med Novartis) eller PTEN-mutationer, homozygot deletion av PTEN eller PTEN-negativ (H-poäng <10) av central bedömning.
Måste ha fått följande behandling för glioblastom:
•Tidigare behandling med strålbehandling och temozolomid; Obs: Högst två tidigare kemoterapi-/antikroppsregimer (inklusive bevacizumab eller andra direkta VEFG/VEGFR-hämmare) för återkommande sjukdom är tillåtna.
- Representativt arkivtumörprov från glioblastom (formalinfixerad paraffininbäddad vävnad) måste finnas tillgängligt.
- ECOG-prestandastatus ≤ 2.
- Kan svälja och behålla oral medicin.
- Endast patienter i den kirurgiska armen: patienter med återkommande glioblastom måste vara berättigade till kirurgisk resektion enligt bedömningen av utredaren.
Exklusions kriterier:
- Tidigare eller aktuell behandling med en c-MET-hämmare eller HGF-targeting-terapi
- Tidigare behandling med en PI3K- och/eller mTOR-hämmare för glioblastom eller för redan existerande neoplasma transformerad till glioblastom (gäller endast kombinationsbehandlingsarm)
- Fick strålbehandling (inklusive terapeutiska radioisotoper som strontium 89) ≤ 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen och har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi (≤ Grad 1) före den första dosen av studiebehandlingen, förutom alopeci .
- Får behandling med läkemedel som är kända starka hämmare eller inducerare av CYP3A, och som inte kan avbrytas 7 dagar före behandlingens början och under studiens gång.
- Får behandling med läkemedel som är kända CYP3A, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19 substrat med smalt terapeutiskt index och som inte kan avbrytas under studiens gång.
- Får behandling med långverkande protonpumpshämmare och kan inte avbrytas 3 dagar före starten av INC280-behandling och under studiens gång.
- Får för närvarande warfarin eller andra koumadinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller annat.
- Får för närvarande ökande eller kronisk behandling (> 5 dagar) med kortikosteroider (t.ex. dexametason > 4 mg/dag eller andra kortikosteroider motsvarande dos) eller annat immunsuppressivt medel.
- Anamnes med akut eller kronisk pankreatit eller några riskfaktorer som kan öka risken för pankreatit.
- Aktiv hjärtsjukdom eller en historia av hjärtdysfunktion.
- Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet
- Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar eller mordtankar (t.ex. risk att skada sig själv eller andra), eller patienter med aktiva allvarliga personlighetsstörningar (definierad enligt DSM-IV).
- Ångest ≥ CTCAE grad 3
Något av följande baslinjelaboratorievärden:
- Hemoglobin < 9 g/dL
- Trombocytantal < 75 x 109/L
- Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,0 x 109/L
- INR > 1,5
- Serumlipas > normala gränser för institutionen
- Asymtomatisk serumamylas > grad 2
- Kalium, magnesium och kalcium (korrigerat för albumin) > normala gränser för institutionen
- Totalt bilirubin > 1,5 x ULN
- Serumkreatinin >1,5 x ULN eller kreatininclearance ≤ 45 ml/min
- Alaninaminotransferas (AST) eller aspartataminotransferas (ALT) > 3,0 x ULN (eller < 5,0 x ULN om levermetastaser finns)
- Fastande plasmaglukos > 120 mg/dL eller > 6,7 mmol/L
- HbA1c > 8%.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Fas Ib
För att uppskatta den säkra dosen av kombinationen INC280 och buparlisib
|
Fas Ib: INC280 gavs i startdosen på 200 mg kapslar två gånger dagligen med upptrappning till högre styrkor. Fas II: INC280 gavs i dosen 400 mg (tabletter) två gånger dagligen.
Buparlisib gavs i startdosen på 50 mg en gång dagligen med eskalering till högre styrkor.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Fas II
För att uppskatta antitumöreffekten av INC280 enstaka medel och i kombination med buparlisib
|
Fas Ib: INC280 gavs i startdosen på 200 mg kapslar två gånger dagligen med upptrappning till högre styrkor. Fas II: INC280 gavs i dosen 400 mg (tabletter) två gånger dagligen. |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal patienter som rapporterar dosbegränsande toxiciteter (DLT) i cykel 1
Tidsram: Cykel 1, 28 dagar
|
En DLT definieras som en oönskad händelse eller onormalt laboratorievärde där förhållandet till studiebehandling inte kan uteslutas och inte primärt är relaterat till sjukdom, sjukdomsprogression, interaktuell sjukdom eller samtidig medicinering som inträffar inom den första behandlingscykeln (28 dagar) med INC280 i kombination med buparlisib och uppfyller något av de fördefinierade kriterierna.
Den maximalt tolererade dosen identifierades som INC280 300 mg två gånger dagligen + buparlisib 80 mg dagligen.
|
Cykel 1, 28 dagar
|
|
Fas II: Progressionsfri överlevnadsfrekvens (PFSR)
Tidsram: 6 månader
|
Uppskattad frekvens av patienter som behandlats under 6 månader utan att uppleva sjukdomsprogression. Progressionsfri överlevnadsgrad vid 6 månader skulle uppskattas med hjälp av en Bayesiansk modell som beskrivs i protokollet. Modellernas funktionsegenskaper utvärderades baserat på inskrivningen av minst 30 inskrivna patienter. Patienterna nådde inte milstolpen för PFSR-analysen (studien avslutad); som sådan gjordes ingen analys. |
6 månader
|
|
Fas II kirurgisk arm: Koncentrationer av INC280 och Buparlisib i tumör.
Tidsram: 7 dagar
|
Koncentrationer av INC280 och buparlisib i tumörvävnad.
|
7 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med negativa händelser
Tidsram: under hela försökets varaktighet, cirka 3 år från FPFV till LPLV
|
För att karakterisera säkerheten för INC280 enskilt läkemedel och i kombination med buparlisib inklusive typ, frekvens, svårighetsgrad av biverkningar, allvarliga biverkningar och dosavbrott och justeringar. Biverkningar kommer att bedömas enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03, om inte annat anges. Om CTCAE-gradering inte fanns för en AE, användes svårighetsgraden mild, måttlig, svår och livshotande, motsvarande grad 1 - 4. CTCAE Grade 5 (död) användes inte i denna studie utan samlades in som ett allvarlighetskriterium; snarare samlades information om dödsfall in genom en dödsblankett. |
under hela försökets varaktighet, cirka 3 år från FPFV till LPLV
|
|
Farmakokinetisk profil för INC280 - AUCtau
Tidsram: Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
Plasmakoncentrationsprofil för INC280 i kombination med Buparlisib.
AUCtau är AUC från tidpunkt noll till slutet av doseringsintervallet.
|
Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för INC280 - Cmax
Tidsram: Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
Plasmakoncentrationsprofil för INC280 i kombination med Buparlisib.
Cmax är den maximala (topp) observerade läkemedelskoncentrationen efter dosadministrering.
|
Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för INC280 - Tmax
Tidsram: Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
Plasmakoncentrationsprofil för INC280 i kombination med Buparlisib.
Tmax är tiden för att nå maximal (topp) observerad koncentration (Cmax) efter dosadministrering
|
Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för INC280 - T1/2
Tidsram: Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
Plasmakoncentrationsprofil för INC280 i kombination med Buparlisib.
T1/2 är den terminala halveringstiden
|
Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för Buparlisib - AUCtau
Tidsram: Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
Plasmakoncentrationsprofil för Buparlisib i kombination med INC280.
AUCtau är AUC från tidpunkt noll till slutet av doseringsintervallet.
|
Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för Buparlisib - Cmax
Tidsram: Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
Plasmakoncentrationsprofil för INC280 i kombination med Buparlisib.
Cmax är den maximala (topp) observerade läkemedelskoncentrationen efter dosadministrering.
|
Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för Buparlisib - Tmax
Tidsram: Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
Plasmakoncentrationsprofil för INC280 i kombination med Buparlisib.
Tmax är tiden för att nå maximal (topp) observerad koncentration (Cmax) efter dosadministrering
|
Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
|
Farmakokinetisk profil för Buparlisib - T1/2
Tidsram: Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
Plasmakoncentrationsprofil för INC280 i kombination med Buparlisib.
T1/2 är den terminala halveringstiden
|
Cykel 1 Dag 1, Cykel 1 Dag 15 och Cykel 2 Dag 1, cirka 6 månader
|
|
Bästa övergripande svar (BOR)
Tidsram: under hela försökets varaktighet - cirka 3 år (från FPFV till LPLV)
|
Bästa övergripande svar (BOR) observerat i studiepopulationen av INC280 Single Agent och i kombination med Buparlisib. Svaren kommer att bedömas av utredarna enligt RANO-kriterierna med MRT- eller CT-skanningar schemalagda var 8:e vecka. Sammanfattning av RANO-svarskriterierna: CR har ingen T1-Gd+ (förstärkande lesion), stabil eller minskad T2/FLAIR (icke-förstärkande lesion), frånvaro av ny lesion, stabil eller förbättrad klinisk status; PR har ≥50 % minskning av T1-Gd+ (förstärkande lesion), stabil eller minskning av T2/FLAIR (icke-förstärkande lesion), frånvaro av ny lesion, stabil eller förbättrad klinisk status; SD har ≥50% minskning men <25% ökning T1-Gd+ (förstärkande lesion), stabil eller minskning av T2/FLAIR (icke-förstärkande lesion), frånvaro av ny lesion, stabil eller förbättrad klinisk status; PD har ≥25 % ökning av T1-Gd+ (förstärkande lesion), ökning av T2/FLAIR (icke-förstärkande lesion), förekomst av ny lesion, försämring av klinisk status. |
under hela försökets varaktighet - cirka 3 år (från FPFV till LPLV)
|
|
Total överlevnad (OS)
Tidsram: under hela försökets varaktighet - cirka 3 år (FPFV till LPLV)
|
Överlevnadsfrekvens för patienter från behandlingsstart till dödsdatum på grund av någon orsak. Patienterna nådde inte milstolpen för analysen av överlevnadsdata (avslutade tidigt); som sådan gjordes ingen analys. |
under hela försökets varaktighet - cirka 3 år (FPFV till LPLV)
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CINC280X2204
- 2013-000699-14 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Novartis har åtagit sig att dela med kvalificerade externa forskare, tillgång till data på patientnivå och stödjande kliniska dokument från kvalificerade studier. Dessa förfrågningar granskas och godkänns av en oberoende granskningspanel på grundval av vetenskapliga meriter. All data som tillhandahålls är anonymiserad för att respektera integriteten för patienter som har deltagit i prövningen i enlighet med tillämpliga lagar och förordningar.
Tillgängligheten av denna testdata är enligt kriterierna och processen som beskrivs på www.clinicalstudydatarequest.com
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .