Segurança e Eficácia de INC280 e Buparlisibe (BKM120) em Pacientes com Glioblastoma Recorrente
Um estudo fase Ib/II, multicêntrico, aberto de INC280 em combinação com buparlisibe em pacientes com glioblastoma recorrente
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este foi um estudo multicêntrico, aberto, de fase Ib/II. O objetivo da parte da fase Ib foi estimar o MTD e/ou identificar a dose recomendada de fase II (RP2D) para a combinação de INC280 e buparlisibe, seguido pela parte da fase II para avaliar a eficácia clínica do agente único INC280 e em combinação com buparlisibe (BKM120) e avaliar melhor a segurança da combinação. Além disso, um braço cirúrgico deveria ter começado simultaneamente com a parte da fase II, para determinar o perfil PK/PD da combinação de drogas do estudo em pacientes submetidos à ressecção de tumor para glioblastoma recorrente após 7 a 10 dias de tratamento.
O RP2D não foi declarado devido à falta de eficácia da combinação no estágio da fase Ib, e a fase II foi continuada apenas com monoterapia com INC280.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bonn, Alemanha, 53105
- Novartis Investigative Site
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Heidelberg, Alemanha, 69120
- Novartis Investigative Site
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Tübingen, Alemanha, 72076
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espanha, 28041
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Espanha, 08035
- Novartis Investigative Site
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana Farber Cancer Institute SC
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
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New York, New York, Estados Unidos, 90033
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center Duke - Baker
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3
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Rotterdam, Holanda, 3075EA
- ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
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Utrecht, Holanda, 3508 GA
- University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
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St. Gallen, Suíça, 9007
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- ≥ 18 anos de idade.
- Diagnóstico confirmado histologicamente de glioblastoma (após ressecção inicial do tumor ou biópsia) com evidência radiográfica de tumor recorrente de acordo com os critérios RANO.
- Fase Ib: evidência documentada de mutações PTEN, deleção homozigótica de PTEN ou PTEN negativo (H Score <10) por IHC confirmado por avaliação local ou central.
- Fase II: Evidência documentada de amplificação de c-Met (GCN>5) (transcritos de fusão ou c-Met mutante podem ser elegíveis após discussão com a Novartis) ou mutações PTEN, deleção homozigótica de PTEN ou PTEN negativo (H Score <10) por central avaliação.
Deve ter recebido o seguinte tratamento para glioblastoma:
•Tratamento prévio com radioterapia e temozolomida; Nota: São permitidos no máximo dois esquemas prévios de quimioterapia/anticorpos (incluindo bevacizumabe ou outros inibidores diretos de VEFG/VEGFR) para doença recorrente.
- Amostras representativas de tumor de arquivo de glioblastoma (tecido fixado em formalina embebido em parafina) devem estar disponíveis.
- Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
- Capaz de engolir e reter medicação oral.
- Apenas pacientes no braço cirúrgico: pacientes com glioblastoma recorrente devem ser elegíveis para ressecção cirúrgica conforme considerado pelo investigador do centro.
Critério de exclusão:
- Tratamento anterior ou atual com um inibidor de c-MET ou terapia direcionada ao HGF
- Tratamento prévio com inibidores de PI3K e/ou mTOR para glioblastoma ou para neoplasia pré-existente transformada em glioblastoma (aplicável apenas para braço de tratamento combinado)
- Recebeu radiação (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89) ≤ 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo e não se recuperou dos efeitos colaterais dessa terapia (≤ Grau 1) antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para alopecia .
- Receber tratamento com medicamentos que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A e não pode ser descontinuado 7 dias antes do início do tratamento e durante o estudo.
- Receber tratamento com medicamentos que são substratos CYP3A, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19 conhecidos com índice terapêutico estreito e não pode ser descontinuado durante o curso do estudo.
- Receber tratamento com inibidores da bomba de prótons de ação prolongada e não pode ser descontinuado 3 dias antes do início do tratamento com INC280 e durante o curso do estudo.
- Atualmente recebendo varfarina ou outros anticoagulantes derivados da coumadina para tratamento, profilaxia ou outro.
- Atualmente recebendo tratamento crescente ou crônico (> 5 dias) com corticosteróides (por exemplo, dexametasona > 4 mg/dia ou outra dose equivalente de corticosteroide) ou outro imunossupressor.
- História de pancreatite aguda ou crônica ou qualquer fator de risco que possa aumentar o risco de pancreatite.
- Doença cardíaca ativa ou história de disfunção cardíaca.
- Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo
- História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (por exemplo, risco de causar danos a si mesmo ou a outros) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos (definidos de acordo com o DSM-IV).
- Ansiedade ≥ CTCAE grau 3
Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais basais:
- Hemoglobina < 9 g/dL
- Contagem de plaquetas < 75 x 109/L
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,0 x 109/L
- RNI > 1,5
- Lipase sérica > limites normais para a instituição
- Amilase sérica assintomática > grau 2
- Potássio, magnésio e cálcio (corrigidos para albumina) > limites normais para a instituição
- Bilirrubina total > 1,5 x LSN
- Creatinina sérica >1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≤ 45 mL/min
- Alanina aminotransferase (AST) ou aspartato aminotransferase (ALT) > 3,0 x LSN (ou < 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas)
- Glicemia plasmática em jejum > 120mg/dL ou > 6,7 mmol/L
- HbA1c > 8%.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase Ib
Para estimar a dose segura da combinação INC280 e buparlisib
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Fase Ib: INC280 foi administrado na dose inicial de cápsulas de 200 mg duas vezes ao dia com aumento para dosagens mais altas. Fase II: INC280 foi administrado na dose de 400mg (comprimidos) duas vezes ao dia.
O buparlisibe foi administrado na dose inicial de 50 mg uma vez ao dia com aumento para dosagens mais altas.
Outros nomes:
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Experimental: Fase II
Para estimar a eficácia antitumoral do agente único INC280 e em combinação com buparlisibe
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Fase Ib: INC280 foi administrado na dose inicial de cápsulas de 200 mg duas vezes ao dia com aumento para dosagens mais altas. Fase II: INC280 foi administrado na dose de 400mg (comprimidos) duas vezes ao dia. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de Pacientes Relatando Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs) no Ciclo 1
Prazo: Ciclo 1, 28 dias
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Um DLT é definido como um evento adverso ou valor laboratorial anormal em que a relação com o tratamento do estudo não pode ser descartada e não está relacionada principalmente à doença, progressão da doença, doença intercorrente ou medicamentos concomitantes que ocorre no primeiro ciclo de tratamento (28 dias) com INC280 em combinação com buparlisibe e atende a qualquer um dos critérios pré-definidos.
A dose máxima tolerada foi identificada como INC280 300 mg BID + buparlisib 80 mg QD.
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Ciclo 1, 28 dias
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Fase II: Taxa de Sobrevivência Livre de Progressão (PFSR)
Prazo: 6 meses
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Taxa estimada de pacientes tratados durante 6 meses sem apresentar progressão da doença. A taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses deveria ser estimada usando um modelo bayesiano descrito no protocolo. As características operacionais dos modelos foram avaliadas com base na inscrição de pelo menos 30 pacientes inscritos. Os pacientes não atingiram o marco para a análise PFSR (estudo encerrado); como tal, nenhuma análise foi realizada. |
6 meses
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Braço Cirúrgico de Fase II: Concentrações de INC280 e Buparlisib no Tumor.
Prazo: 7 dias
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Concentrações de INC280 e buparlisib no tecido tumoral.
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7 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: ao longo da duração do estudo, aproximadamente 3 anos de FPFV a LPLV
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Caracterizar a segurança do agente único INC280 e em combinação com buparlisibe, incluindo tipo, frequência, gravidade dos eventos adversos, eventos adversos graves e interrupções e ajustes de dose. Os eventos adversos serão avaliados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.03, a menos que especificado de outra forma. Se a classificação CTCAE não existisse para um EA, a gravidade de leve, moderada, grave e risco de vida, correspondendo aos graus 1 - 4, era usada. CTCAE grau 5 (óbito) não foi utilizado neste estudo, mas foi coletado como critério de gravidade; em vez disso, as informações sobre as mortes foram coletadas por meio de um formulário de morte. |
ao longo da duração do estudo, aproximadamente 3 anos de FPFV a LPLV
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Perfil Farmacocinético de INC280 - AUCtau
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentração plasmática de INC280 em combinação com Buparlisib.
AUCtau é a AUC do tempo zero até o final do intervalo de dosagem.
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Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil farmacocinético de INC280 - Cmax
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentração plasmática de INC280 em combinação com Buparlisib.
Cmax é a concentração de fármaco máxima (pico) observada após a administração da dose.
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Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil farmacocinético de INC280 - Tmax
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentração plasmática de INC280 em combinação com Buparlisib.
Tmax é o tempo para atingir a concentração máxima (pico) observada (Cmax) após a administração da dose
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Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil farmacocinético de INC280 - T1/2
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentração plasmática de INC280 em combinação com Buparlisib.
T1/2 é a meia-vida terminal
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Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil Farmacocinético do Buparlisibe - AUCtau
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentração plasmática de Buparlisibe em combinação com INC280.
AUCtau é a AUC do tempo zero até o final do intervalo de dosagem.
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Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil Farmacocinético do Buparlisibe - Cmax
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentração plasmática de INC280 em combinação com Buparlisib.
Cmax é a concentração de fármaco máxima (pico) observada após a administração da dose.
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Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil Farmacocinético do Buparlisibe - Tmax
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentração plasmática de INC280 em combinação com Buparlisib.
Tmax é o tempo para atingir a concentração máxima (pico) observada (Cmax) após a administração da dose
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Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil Farmacocinético do Buparlisibe - T1/2
Prazo: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentração plasmática de INC280 em combinação com Buparlisib.
T1/2 é a meia-vida terminal
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Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15 e Ciclo 2 Dia 1, aproximadamente 6 meses
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Melhor Resposta Geral (BOR)
Prazo: durante toda a duração do julgamento - aproximadamente 3 anos (de FPFV a LPLV)
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Melhor resposta geral (BOR) observada na população de estudo de agente único INC280 e em combinação com buparlisib. As respostas serão avaliadas pelos investigadores seguindo os critérios RANO com exames de ressonância magnética ou tomografia computadorizada programados a cada 8 semanas. Resumo dos critérios de resposta RANO: CR não tem T1-Gd+ (lesão com realce), T2/FLAIR estável ou diminuído (lesão sem realce), ausência de nova lesão, estado clínico estável ou com melhora; PR tem ≥50% de diminuição de T1-Gd+ (lesão com realce), T2/FLAIR estável ou diminuído (lesão sem realce), ausência de nova lesão, estado clínico estável ou com melhora; SD tem diminuição ≥50%, mas aumento <25% de T1-Gd+ (lesão com realce), T2/FLAIR estável ou diminuído (lesão sem realce), ausência de nova lesão, estado clínico estável ou melhorado; A DP tem aumento ≥25% em T1-Gd+ (lesão com realce), aumento de T2/FLAIR (lesão sem realce), presença de nova lesão, deterioração do estado clínico. |
durante toda a duração do julgamento - aproximadamente 3 anos (de FPFV a LPLV)
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: durante toda a duração do ensaio - aproximadamente 3 anos (FPFV a LPLV)
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Taxa de sobrevida dos pacientes desde o início do tratamento até a data da morte por qualquer causa. Os pacientes não atingiram o marco para a análise dos dados de sobrevida (terminaram precocemente); como tal, nenhuma análise foi feita. |
durante toda a duração do ensaio - aproximadamente 3 anos (FPFV a LPLV)
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CINC280X2204
- 2013-000699-14 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
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Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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