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Sicherheit und Wirksamkeit von INC280 und Buparlisib (BKM120) bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

29. Mai 2018 aktualisiert von: Novartis Pharmaceuticals

Eine multizentrische, offene Phase-Ib/II-Studie zu INC280 in Kombination mit Buparlisib bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

In der Studie wurden die Sicherheit und die Dosis der Kombination aus INC280 und Buparlisib (BKM120) sowie die Antitumoraktivität der Kombination bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom mit PTEN-Mutationen, homozygoter PTEN-Deletion oder PTEN-negativem IHC untersucht. Darüber hinaus hätte die Antitumoraktivität des INC280-Einzelwirkstoffs bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom mit c-Met-Veränderung beurteilt werden müssen.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es handelte sich um eine multizentrische, offene Phase-Ib/II-Studie. Das Ziel des Phase-Ib-Teils bestand darin, die MTD abzuschätzen und/oder die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) für die Kombination von INC280 und Buparlisib zu ermitteln, gefolgt vom Phase-II-Teil zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit des INC280-Einzelwirkstoffs und in Kombination mit Buparlisib (BKM120) und zur weiteren Bewertung der Sicherheit der Kombination. Darüber hinaus sollte gleichzeitig mit dem Phase-II-Teil ein chirurgischer Arm begonnen haben, um das PK/PD-Profil der Studienmedikamentenkombination bei Patienten zu bestimmen, die sich nach einer 7- bis 10-tägigen Behandlung einer Tumorresektion wegen rezidivierendem Glioblastom unterziehen.

RP2D wurde wegen fehlender Wirksamkeit der Kombination im Phase-Ib-Stadium nicht deklariert und Phase II nur mit INC280-Monotherapie fortgesetzt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

43

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Bonn, Deutschland, 53105
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Deutschland, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Tübingen, Deutschland, 72076
        • Novartis Investigative Site
  • Niederlande
      • Rotterdam, Niederlande, 3075EA
        • ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
      • Utrecht, Niederlande, 3508 GA
        • University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
  • Schweiz
      • St. Gallen, Schweiz, 9007
        • Novartis Investigative Site
  • Spanien
      • Madrid, Spanien, 28041
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spanien, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Vereinigte Staaten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute SC
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 90033
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
        • Duke University Medical Center Duke - Baker
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • ≥ 18 Jahre alt.
  • Histologisch bestätigte Diagnose eines Glioblastoms (nach anfänglicher Tumorresektion oder Biopsie) mit radiologischem Nachweis eines Tumorrezidivs gemäß RANO-Kriterien.
  • Phase Ib: Dokumentierter Nachweis von PTEN-Mutationen, homozygote Deletion von PTEN oder PTEN-negativ (H-Score <10) durch IHC, bestätigt durch lokale oder zentrale Beurteilung.
  • Phase II: Dokumentierter Nachweis einer c-Met-Amplifikation (GCN>5) (Fusionstranskripte oder mutiertes c-Met können nach Rücksprache mit Novartis in Frage kommen) oder PTEN-Mutationen, homozygote Deletion von PTEN oder PTEN-negativ (H-Score <10) durch die Zentrale Bewertung.

  • Muss die folgende Glioblastombehandlung erhalten haben:

    •Vorherige Behandlung mit Strahlentherapie und Temozolomid; Hinweis: Bei wiederkehrenden Erkrankungen sind maximal zwei vorherige Chemotherapie-/Antikörpertherapien (einschließlich Bevacizumab oder andere direkte VEFG/VEGFR-Inhibitoren) zulässig.

  • Es muss eine repräsentative archivierte Tumorprobe eines Glioblastoms (formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Gewebe) verfügbar sein.
  • ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
  • Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
  • Nur Patienten im chirurgischen Arm: Patienten mit rezidivierendem Glioblastom müssen für eine chirurgische Resektion in Frage kommen, wie vom Prüfarzt vor Ort festgestellt.

Ausschlusskriterien:

  • Vorherige oder aktuelle Behandlung mit einem c-MET-Inhibitor oder einer HGF-Targeting-Therapie
  • Vorherige Behandlung mit einem PI3K- und/oder mTOR-Inhibitor gegen Glioblastom oder gegen bereits bestehendes Neoplasma, das sich in ein Glioblastom umgewandelt hat (gilt nur für den Kombinationsbehandlungsarm)
  • ≤ 3 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) erhalten haben und sich vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie (≤ Grad 1) erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie .
  • Sie erhalten eine Behandlung mit Medikamenten, die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind und 7 Tage vor Beginn der Behandlung und im Verlauf der Studie nicht abgesetzt werden dürfen.
  • Sie erhalten eine Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A-, CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind und die im Verlauf der Studie nicht abgesetzt werden dürfen.
  • Sie erhalten eine Behandlung mit langwirksamen Protonenpumpenhemmern und können 3 Tage vor Beginn der INC280-Behandlung und im Verlauf der Studie nicht abgesetzt werden.
  • Sie erhalten derzeit Warfarin oder andere von Coumadin abgeleitete Antikoagulanzien zur Behandlung, Prophylaxe oder zu anderen Zwecken.
  • Sie erhalten derzeit eine zunehmende oder chronische Behandlung (> 5 Tage) mit Kortikosteroiden (z. B. Dexamethason > 4 mg/Tag oder eine andere Kortikosteroid-Äquivalentdosis) oder ein anderes Immunsuppressivum.
  • Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis oder anderer Risikofaktoren, die das Risiko einer Pankreatitis erhöhen können.
  • Aktive Herzerkrankung oder Herzfunktionsstörung in der Vorgeschichte.
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption des Studienmedikaments erheblich verändern könnte
  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Episode einer Major Depression, einer bipolaren Störung (I oder II), einer Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (z. B. Risiko, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert nach DSM-IV).
  • Angst ≥ CTCAE-Grad 3

  • Einer der folgenden Basis-Laborwerte:

    • Hämoglobin < 9 g/dl
    • Thrombozytenzahl < 75 x 109/L
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/L
    • INR > 1,5
    • Serumlipase > normale Grenzwerte für die Einrichtung
    • Asymptomatische Serumamylase > Grad 2
    • Kalium, Magnesium und Kalzium (korrigiert um Albumin) > normale Grenzwerte für die Einrichtung
    • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN
    • Serumkreatinin > 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≤ 45 ml/min
    • Alanin-Aminotransferase (AST) oder Aspartat-Aminotransferase (ALT) > 3,0 x ULN (oder < 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
    • Nüchternplasmaglukose > 120 mg/dl oder > 6,7 mmol/l
    • HbA1c > 8 %.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Phase Ib
Abschätzung der sicheren Dosis der Kombination INC280 und Buparlisib
Arzneimittel: INC280

Phase Ib: INC280 wurde in der Anfangsdosis von 200-mg-Kapseln zweimal täglich verabreicht, mit einer Steigerung auf höhere Stärken.

Phase II: INC280 wurde in einer Dosis von 400 mg (Tabletten) zweimal täglich verabreicht.

Arzneimittel: Buparlisib
Buparlisib wurde in der Anfangsdosis von 50 mg einmal täglich verabreicht, mit Steigerung auf höhere Stärken.
Andere Namen:
  • BKM120
Experimental: Phase II
Abschätzung der Antitumorwirksamkeit von INC280 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Buparlisib
Arzneimittel: INC280

Phase Ib: INC280 wurde in der Anfangsdosis von 200-mg-Kapseln zweimal täglich verabreicht, mit einer Steigerung auf höhere Stärken.

Phase II: INC280 wurde in einer Dosis von 400 mg (Tabletten) zweimal täglich verabreicht.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten, die in Zyklus 1 dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) melden
Zeitfenster: Zyklus 1, 28 Tage
Ein DLT ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis oder ein abnormaler Laborwert, bei dem ein Zusammenhang mit der Studienbehandlung nicht ausgeschlossen werden kann und der nicht in erster Linie mit der Krankheit, dem Krankheitsverlauf, einer interkurrenten Krankheit oder Begleitmedikamenten im ersten Behandlungszyklus zusammenhängt (28 Tage) mit INC280 in Kombination mit Buparlisib und erfüllt eines der vordefinierten Kriterien. Die maximal tolerierte Dosis wurde als INC280 300 mg BID + Buparlisib 80 mg QD identifiziert.
Zyklus 1, 28 Tage
Phase II: Progressionsfreie Überlebensrate (PFSR)
Zeitfenster: 6 Monate

Geschätzte Rate der Patienten, die innerhalb von 6 Monaten behandelt wurden, ohne dass es zu einer Krankheitsprogression kam.

Die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten sollte mithilfe eines im Protokoll beschriebenen Bayes'schen Modells geschätzt werden. Die Betriebseigenschaften des Modells wurden anhand der Aufnahme von mindestens 30 eingeschlossenen Patienten bewertet. Die Patienten erreichten den Meilenstein für die PFSR-Analyse nicht (Studie abgebrochen); Daher wurde keine Analyse durchgeführt.
6 Monate
Chirurgischer Arm der Phase II: Konzentrationen von INC280 und Buparlisib im Tumor.
Zeitfenster: 7 Tage
Konzentrationen von INC280 und Buparlisib im Tumorgewebe.
7 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: während der gesamten Versuchsdauer, etwa 3 Jahre vom FPFV bis zum LPLV

Charakterisierung der Sicherheit von INC280 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Buparlisib, einschließlich Art, Häufigkeit, Schwere unerwünschter Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse sowie Dosisunterbrechungen und -anpassungen. Unerwünschte Ereignisse werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 bewertet, sofern nicht anders angegeben.

Wenn für ein UE keine CTCAE-Einstufung existierte, wurden die Schweregrade „leicht“, „mittel“, „schwer“ und „lebensbedrohlich“, entsprechend den Graden 1–4, verwendet. CTCAE-Grad 5 (Tod) wurde in dieser Studie nicht verwendet, sondern als Kriterium für die Schwere erhoben; vielmehr wurden Informationen über Todesfälle über ein Sterbeformular gesammelt.
während der gesamten Versuchsdauer, etwa 3 Jahre vom FPFV bis zum LPLV
Pharmakokinetisches Profil von INC280 – AUCtau
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Plasmakonzentrationsprofil von INC280 in Kombination mit Buparlisib. AUCtau ist die AUC vom Zeitpunkt Null bis zum Ende des Dosierungsintervalls.
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Pharmakokinetisches Profil von INC280 – Cmax
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Plasmakonzentrationsprofil von INC280 in Kombination mit Buparlisib. Cmax ist die maximale (Spitzen-)beobachtete Arzneimittelkonzentration nach Dosisverabreichung.
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Pharmakokinetisches Profil von INC280 – Tmax
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Plasmakonzentrationsprofil von INC280 in Kombination mit Buparlisib. Tmax ist die Zeit bis zum Erreichen der beobachteten maximalen (Spitzen-)Konzentration (Cmax) nach der Dosisverabreichung
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Pharmakokinetisches Profil von INC280 – T1/2
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Plasmakonzentrationsprofil von INC280 in Kombination mit Buparlisib. T1/2 ist die terminale Halbwertszeit
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Pharmakokinetisches Profil von Buparlisib – AUCtau
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Plasmakonzentrationsprofil von Buparlisib in Kombination mit INC280. AUCtau ist die AUC vom Zeitpunkt Null bis zum Ende des Dosierungsintervalls.
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Pharmakokinetisches Profil von Buparlisib – Cmax
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Plasmakonzentrationsprofil von INC280 in Kombination mit Buparlisib. Cmax ist die maximale (Spitzen-)beobachtete Arzneimittelkonzentration nach Dosisverabreichung.
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Pharmakokinetisches Profil von Buparlisib – Tmax
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Plasmakonzentrationsprofil von INC280 in Kombination mit Buparlisib. Tmax ist die Zeit bis zum Erreichen der beobachteten maximalen (Spitzen-)Konzentration (Cmax) nach der Dosisverabreichung
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Pharmakokinetisches Profil von Buparlisib – T1/2
Zeitfenster: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Plasmakonzentrationsprofil von INC280 in Kombination mit Buparlisib. T1/2 ist die terminale Halbwertszeit
Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 1 Tag 15 und Zyklus 2 Tag 1, ungefähr 6 Monate
Beste Gesamtreaktion (BOR)
Zeitfenster: während der gesamten Versuchsdauer – ca. 3 Jahre (von FPFV bis LPLV)

Beste Gesamtreaktion (BOR), beobachtet in der Studienpopulation mit INC280-Einzelwirkstoff und in Kombination mit Buparlisib. Die Antworten werden von den Prüfärzten anhand der RANO-Kriterien bewertet, wobei alle 8 Wochen MRT- oder CT-Scans geplant sind.

Zusammenfassung der RANO-Antwortkriterien: CR hat kein T1-Gd+ (anreichernde Läsion), stabiles oder vermindertes T2/FLAIR (nicht anreichernde Läsion), keine neue Läsion, stabiler oder verbesserter klinischer Status; PR weist einen Rückgang von T1-Gd+ um ≥ 50 % (anreichernde Läsion), einen stabilen oder verminderten T2/FLAIR (nicht anreichernde Läsion), das Fehlen neuer Läsionen, einen stabilen oder verbesserten klinischen Status auf; SD hat eine Abnahme von ≥50 %, aber einen Anstieg von <25 % T1-Gd+ (anreichernde Läsion), stabil oder vermindert T2/FLAIR (nicht anreichernde Läsion), keine neue Läsion, stabil oder verbessert den klinischen Status; PD weist einen Anstieg von T1-Gd+ um ≥25 % (anreichernde Läsion), einen Anstieg von T2/FLAIR (nicht anreichernde Läsion), das Vorhandensein einer neuen Läsion und eine Verschlechterung des klinischen Status auf.
während der gesamten Versuchsdauer – ca. 3 Jahre (von FPFV bis LPLV)
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: während der gesamten Versuchsdauer – ca. 3 Jahre (FPFV bis LPLV)

Überlebensrate der Patienten vom Beginn der Behandlung bis zum Todesdatum aus irgendeinem Grund.

Die Patienten erreichten den Meilenstein für die Überlebensdatenanalyse nicht (vorzeitige Beendigung); Daher wurde keine Analyse durchgeführt.
während der gesamten Versuchsdauer – ca. 3 Jahre (FPFV bis LPLV)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

9. Januar 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

23. Dezember 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

23. Dezember 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. Juni 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. Juni 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

6. Juni 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. Mai 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. Mai 2018

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CINC280X2204
  • 2013-000699-14 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Unentschieden

Beschreibung des IPD-Plans

Novartis engagiert sich für den Austausch mit qualifizierten externen Forschern, den Zugriff auf Daten auf Patientenebene und unterstützende klinische Dokumente aus geeigneten Studien. Diese Anträge werden von einem unabhängigen Prüfgremium auf der Grundlage ihrer wissenschaftlichen Qualität geprüft und genehmigt. Alle bereitgestellten Daten werden anonymisiert, um die Privatsphäre der Patienten, die an der Studie teilgenommen haben, im Einklang mit den geltenden Gesetzen und Vorschriften zu schützen.

Die Verfügbarkeit dieser Studiendaten erfolgt gemäß den auf www.clinicalstudydatarequest.com beschriebenen Kriterien und Prozessen

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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