Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Sikkerhet og effekt av INC280 og Buparlisib (BKM120) hos pasienter med tilbakevendende glioblastom

29. mai 2018 oppdatert av: Novartis Pharmaceuticals

En fase Ib/II, multisenter, åpen studie av INC280 i kombinasjon med buparlisib hos pasienter med tilbakevendende glioblastom

Studien vurderte sikkerheten og dosen av kombinasjonen av INC280 og buparlisib (BKM120), samt antitumoraktiviteten til kombinasjonen, hos pasienter med tilbakevendende glioblastom med PTEN-mutasjoner, homozygot delesjon av PTEN eller PTEN-negativ av IHC. I tillegg bør antitumoraktiviteten til INC280 enkeltmiddel ha blitt vurdert hos pasienter med tilbakevendende glioblastom med c-Met-endring.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Dette var en multisenter, åpen fase Ib/II-studie. Målet med fase Ib-delen var å estimere MTD og/eller identifisere anbefalt fase II-dose (RP2D) for kombinasjonen av INC280 og buparlisib, etterfulgt av fase II-delen for å vurdere den kliniske effekten av INC280 enkeltmiddel og i kombinasjon med buparlisib (BKM120), og for å vurdere sikkerheten til kombinasjonen ytterligere. I tillegg skulle en kirurgisk arm ha startet samtidig med fase II-delen, for å bestemme PK/PD-profilen til studiemedikamentkombinasjonen hos pasienter som gjennomgår tumorreseksjon for tilbakevendende glioblastom etter 7 til 10 dagers behandling.

RP2D ble ikke erklært på grunn av manglende effekt av kombinasjonen i fase Ib-stadiet, og fase II ble fortsatt med bare INC280 monoterapi.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

43

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute SC
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10032
        • Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
      • New York, New York, Forente stater, 90033
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Forente stater, 27710
        • Duke University Medical Center Duke - Baker
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3
  • Nederland
      • Rotterdam, Nederland, 3075EA
        • ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
      • Utrecht, Nederland, 3508 GA
        • University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
  • Spania
      • Madrid, Spania, 28041
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spania, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Sveits
      • St. Gallen, Sveits, 9007
        • Novartis Investigative Site
  • Tyskland
      • Bonn, Tyskland, 53105
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Tyskland, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Tübingen, Tyskland, 72076
        • Novartis Investigative Site

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • ≥ 18 år.
  • Histologisk bekreftet diagnose av glioblastom (etter initial tumorreseksjon eller biopsi) med radiografisk bevis på tilbakevendende tumor i henhold til RANO-kriterier.
  • Fase Ib: Dokumentert bevis på PTEN-mutasjoner, homozygot delesjon av PTEN eller PTEN-negativ (H-score <10) av IHC bekreftet ved lokal eller sentral vurdering.
  • Fase II: Dokumentert bevis på c-Met-amplifikasjon (GCN>5) (fusjonstranskripsjoner eller mutant c-Met kan være kvalifisert etter diskusjon med Novartis) eller PTEN-mutasjoner, homozygot sletting av PTEN eller PTEN-negativ (H-score <10) av sentral evaluering.

  • Må ha mottatt følgende behandling for glioblastom:

    •Forutgående behandling med strålebehandling og temozolomid; Merk: Maksimalt to tidligere kjemoterapi-/antistoffregimer (inkludert bevacizumab eller andre direkte VEFG/VEGFR-hemmere) for tilbakevendende sykdom er tillatt.

  • Representativ arkivsvulstprøve fra glioblastom (formalinfiksert parafininnstøpt vev) må være tilgjengelig.
  • ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
  • Kan svelge og beholde orale medisiner.
  • Pasienter kun i den kirurgiske armen: Pasienter med tilbakevendende glioblastom må være kvalifisert for kirurgisk reseksjon som vurderes av stedets etterforsker.

Ekskluderingskriterier:

  • Tidligere eller nåværende behandling med en c-MET-hemmer eller HGF-målrettet behandling
  • Tidligere behandling med PI3K- og/eller mTOR-hemmere for glioblastom eller for eksisterende neoplasma transformert til glioblastom (gjelder kun for kombinasjonsbehandlingsarm)
  • Mottatt strålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) ≤ 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen og har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi (≤ grad 1) før den første dosen av studiebehandlingen, bortsett fra alopecia .
  • Behandling med medisiner som er kjente sterke hemmere eller indusere av CYP3A, og som ikke kan seponeres 7 dager før behandlingsstart og i løpet av studien.
  • Behandling med medisiner som er kjente CYP3A, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19 substrater med smal terapeutisk indeks, og kan ikke seponeres i løpet av studien.
  • Får behandling med langtidsvirkende protonpumpehemmere, og kan ikke seponeres 3 dager før oppstart av INC280-behandling og i løpet av studien.
  • Får for tiden warfarin eller andre kumadin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet.
  • Får for tiden økende eller kronisk behandling (> 5 dager) med kortikosteroider (f. deksametason > 4 mg/dag eller andre kortikosteroider tilsvarende dose) eller et annet immunsuppressivt middel.
  • Anamnese med akutt eller kronisk pankreatitt eller eventuelle risikofaktorer som kan øke risikoen for pankreatitt.
  • Aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon.
  • Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedisinen betydelig
  • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (f.eks. risiko for å skade seg selv eller andre), eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til DSM-IV).
  • Angst ≥ CTCAE grad 3

  • Enhver av følgende laboratorieverdier:

    • Hemoglobin < 9 g/dL
    • Blodplateantall < 75 x 109/L
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,0 x 109/L
    • INR > 1,5
    • Serumlipase > normale grenser for institusjonen
    • Asymptomatisk serumamylase > grad 2
    • Kalium, magnesium og kalsium (korrigert for albumin) > normale grenser for institusjonen
    • Totalt bilirubin > 1,5 x ULN
    • Serumkreatinin >1,5 x ULN eller kreatininclearance ≤ 45 ml/min.
    • Alaninaminotransferase (AST) eller aspartataminotransferase (ALT) > 3,0 x ULN (eller < 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
    • Fastende plasmaglukose > 120 mg/dL eller > 6,7 mmol/L
    • HbA1c > 8 %.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Fase Ib
For å estimere sikker dose av kombinasjonen INC280 og buparlisib
Legemiddel: INC280

Fase Ib: INC280 ble gitt i startdosen på 200 mg kapsler to ganger daglig med eskalering til høyere styrker.

Fase II: INC280 ble gitt i en dose på 400 mg (tabletter) to ganger daglig.

Legemiddel: Buparlisib
Buparlisib ble gitt i startdosen på 50 mg én gang daglig med opptrapping til høyere styrker.
Andre navn:
  • BKM120
Eksperimentell: Fase II
For å estimere antitumoreffekten av INC280 enkeltmiddel og i kombinasjon med buparlisib
Legemiddel: INC280

Fase Ib: INC280 ble gitt i startdosen på 200 mg kapsler to ganger daglig med eskalering til høyere styrker.

Fase II: INC280 ble gitt i en dose på 400 mg (tabletter) to ganger daglig.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall pasienter som rapporterer dosebegrensende toksisiteter (DLT) i syklus 1
Tidsramme: Syklus 1, 28 dager
En DLT er definert som en uønsket hendelse eller unormal laboratorieverdi der forholdet til studiebehandling ikke kan utelukkes, og er ikke primært relatert til sykdom, sykdomsprogresjon, interaktuell sykdom eller samtidig medisinering som oppstår i den første syklusen av behandlingen (28 dager) med INC280 i kombinasjon med buparlisib og oppfyller noen av de forhåndsdefinerte kriteriene. Maksimal tolerert dose ble identifisert som INC280 300 mg to ganger daglig + buparlisib 80 mg daglig.
Syklus 1, 28 dager
Fase II: Progresjonsfri overlevelsesrate (PFSR)
Tidsramme: 6 måneder

Estimert frekvens av pasienter behandlet i løpet av 6 måneder uten å oppleve sykdomsprogresjon.

Progresjonsfri overlevelsesrate ved 6 måneder skulle estimeres ved å bruke en Bayesiansk modell beskrevet i protokollen. Modellenes driftskarakteristika ble evaluert basert på registreringen av minst 30 pasienter. Pasientene nådde ikke milepælen for PFSR-analysen (forsøket avsluttet); som sådan ble det ikke utført noen analyse.
6 måneder
Fase II kirurgisk arm: Konsentrasjoner av INC280 og Buparlisib i tumor.
Tidsramme: 7 dager
Konsentrasjoner av INC280 og buparlisib i tumorvev.
7 dager

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: gjennom hele prøveperioden, omtrent 3 år fra FPFV til LPLV

For å karakterisere sikkerheten til INC280 enkeltmiddel og i kombinasjon med buparlisib, inkludert type, frekvens, alvorlighetsgrad av bivirkninger, alvorlige bivirkninger og doseavbrudd og justeringer. Bivirkninger vil bli vurdert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.03, med mindre annet er spesifisert.

Hvis CTCAE-gradering ikke fantes for en AE, ble alvorlighetsgraden mild, moderat, alvorlig og livstruende, tilsvarende grad 1 - 4, brukt. CTCAE Grade 5 (død) ble ikke brukt i denne studien, men ble samlet inn som et seriøsitetskriterium; snarere ble informasjon om dødsfall samlet inn gjennom et dødsskjema.
gjennom hele prøveperioden, omtrent 3 år fra FPFV til LPLV
Farmakokinetisk profil for INC280 - AUCtau
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Plasmakonsentrasjonsprofil av INC280 i kombinasjon med Buparlisib. AUCtau er AUC fra tid null til slutten av doseringsintervallet.
Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Farmakokinetisk profil av INC280 - Cmax
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Plasmakonsentrasjonsprofil av INC280 i kombinasjon med Buparlisib. Cmax er den maksimale (topp) observerte legemiddelkonsentrasjonen etter doseadministrasjon.
Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Farmakokinetisk profil av INC280 - Tmax
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Plasmakonsentrasjonsprofil av INC280 i kombinasjon med Buparlisib. Tmax er tiden for å nå maksimal (topp) observert konsentrasjon (Cmax) etter doseadministrasjon
Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Farmakokinetisk profil for INC280 - T1/2
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Plasmakonsentrasjonsprofil av INC280 i kombinasjon med Buparlisib. T1/2 er terminal halveringstid
Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Farmakokinetisk profil av Buparlisib - AUCtau
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Plasmakonsentrasjonsprofil av Buparlisib i kombinasjon med INC280. AUCtau er AUC fra tid null til slutten av doseringsintervallet.
Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Farmakokinetisk profil av Buparlisib - Cmax
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Plasmakonsentrasjonsprofil av INC280 i kombinasjon med Buparlisib. Cmax er den maksimale (topp) observerte legemiddelkonsentrasjonen etter doseadministrasjon.
Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Farmakokinetisk profil av Buparlisib - Tmax
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Plasmakonsentrasjonsprofil av INC280 i kombinasjon med Buparlisib. Tmax er tiden for å nå maksimal (topp) observert konsentrasjon (Cmax) etter doseadministrasjon
Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Farmakokinetisk profil av Buparlisib - T1/2
Tidsramme: Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Plasmakonsentrasjonsprofil av INC280 i kombinasjon med Buparlisib. T1/2 er terminal halveringstid
Syklus 1 dag 1, syklus 1 dag 15 og syklus 2 dag 1, omtrent 6 måneder
Beste samlede respons (BOR)
Tidsramme: gjennom hele prøveperioden - omtrent 3 år (fra FPFV til LPLV)

Best Total Response (BOR) observert i studiepopulasjonen av INC280 Single Agent og i kombinasjon med Buparlisib. Svarene vil bli vurdert av etterforskerne etter RANO-kriteriene med MR- eller CT-skanninger planlagt hver 8. uke.

Sammendrag av RANO-responskriteriene: CR har ingen T1-Gd+ (forsterkende lesjon), stabil eller redusert T2/FLAIR (ikke-forsterkende lesjon), fravær av ny lesjon, stabil eller forbedret i klinisk status; PR har ≥50 % reduksjon T1-Gd+ (forsterkende lesjon), stabil eller redusert T2/FLAIR (ikke-forsterkende lesjon), fravær av ny lesjon, stabil eller forbedret klinisk status; SD har ≥50 % reduksjon, men <25 % økning T1-Gd+ (forsterkende lesjon), stabil eller redusert T2/FLAIR (ikke-forsterkende lesjon), fravær av ny lesjon, stabil eller forbedret klinisk status; PD har ≥25 % økning i T1-Gd+ (forsterkende lesjon), økning T2/FLAIR (ikke-forsterkende lesjon), tilstedeværelse av ny lesjon, forverring av klinisk status.
gjennom hele prøveperioden - omtrent 3 år (fra FPFV til LPLV)
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: gjennom hele prøveperioden - omtrent 3 år (FPFV til LPLV)

Overlevelsesrate for pasienter fra behandlingsstart til dødsdato, uansett årsak.

Pasientene nådde ikke milepælen for overlevelsesdataanalysen (avsluttet tidlig); som sådan ble det ikke gjort noen analyse.
gjennom hele prøveperioden - omtrent 3 år (FPFV til LPLV)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

9. januar 2014

Primær fullføring (Faktiske)

23. desember 2016

Studiet fullført (Faktiske)

23. desember 2016

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

3. juni 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

5. juni 2013

Først lagt ut (Anslag)

6. juni 2013

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

30. mai 2018

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

29. mai 2018

Sist bekreftet

1. mai 2018

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • CINC280X2204
  • 2013-000699-14 (EudraCT-nummer)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Ubestemt

IPD-planbeskrivelse

Novartis er forpliktet til å dele med kvalifiserte eksterne forskere, tilgang til data på pasientnivå og støttende kliniske dokumenter fra kvalifiserte studier. Disse forespørslene blir gjennomgått og godkjent av et uavhengig granskningspanel på grunnlag av vitenskapelig fortjeneste. Alle data som oppgis er anonymisert for å respektere personvernet til pasienter som har deltatt i forsøket i tråd med gjeldende lover og forskrifter.

Denne prøvedatatilgjengeligheten er i henhold til kriteriene og prosessen beskrevet på www.clinicalstudydatarequest.com

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere