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INC280 和 Buparlisib (BKM120) 在复发性胶质母细胞瘤患者中的安全性和有效性

2018年5月29日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

INC280 联合 Buparlisib 治疗复发性胶质母细胞瘤患者的 Ib/II 期、多中心、开放标签研究

该研究评估了 INC280 和 buparlisib (BKM120) 组合的安全性和剂量，以及组合的抗肿瘤活性，用于患有 PTEN 突变、PTEN 纯合缺失或 IHC 阴性的复发性胶质母细胞瘤患者。 此外，INC280 单一药物的抗肿瘤活性应该在 c-Met 改变的复发性胶质母细胞瘤患者中进行评估。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项多中心、开放标签、Ib/II 期研究。 Ib 期部分的目的是估计 MTD 和/或确定 INC280 和 buparlisib 组合的推荐 II 期剂量（RP2D），然后是 II 期部分评估 INC280 单药的临床疗效和与 buparlisib (BKM120) 联合使用，并进一步评估联合用药的安全性。 此外，手术组应该与 II 期部分同时开始，以确定治疗 7 至 10 天后接受复发性胶质母细胞瘤肿瘤切除术的研究药物组合的 PK/PD 概况。

由于 Ib 期联合疗法缺乏疗效，因此未宣布 RP2D，而 II 期仅继续使用 INC280 单一疗法。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

43

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Bonn、德国、53105
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg、德国、69120
        • Novartis Investigative Site
      • Tübingen、德国、72076
        • Novartis Investigative Site
  • 瑞士
      • St. Gallen、瑞士、9007
        • Novartis Investigative Site
  • 美国
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana Farber Cancer Institute SC
    • New York
      • New York、New York、美国、10032
        • Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
      • New York、New York、美国、90033
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
    • North Carolina
      • Durham、North Carolina、美国、27710
        • Duke University Medical Center Duke - Baker
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3
  • 荷兰
      • Rotterdam、荷兰、3075EA
        • ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
      • Utrecht、荷兰、3508 GA
        • University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
  • 西班牙
      • Madrid、西班牙、28041
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona、Catalunya、西班牙、08035
        • Novartis Investigative Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • ≥ 18 岁。
  • 根据 RANO 标准，经组织学证实诊断为胶质母细胞瘤（在初始肿瘤切除或活检后），并具有复发性肿瘤的影像学证据。
  • Ib 期：PTEN 突变、PTEN 纯合缺失或 PTEN 阴性（H 分数 <10）的 IHC 记录证据，经本地或中央评估确认。
  • II 期：c-Met 扩增 (GCN>5)（融合转录本或突变 c-Met 可能在与诺华公司讨论后符合条件）或 PTEN 突变、PTEN 纯合缺失或 PTEN 阴性（H 分数 <10）的记录证据评估。

  • 必须接受过以下胶质母细胞瘤治疗：

    •既往接受过放疗和替莫唑胺治疗；注意：对于复发性疾病，最多允许两种既往化疗/抗体方案（包括贝伐珠单抗或其他直接 VEFG/VEGFR 抑制剂）。

  • 必须提供来自胶质母细胞瘤（福尔马林固定石蜡包埋组织）的代表性档案肿瘤样本。
  • ECOG体能状态≤2。
  • 能够吞咽和保留口服药物。
  • 仅限手术组患者：复发性胶质母细胞瘤患者必须符合现场调查员认为的手术切除条件。

排除标准：

  • 既往或目前接受 c-MET 抑制剂或 HGF 靶向治疗
  • 先前使用 PI3K 和/或 mTOR 抑制剂治疗胶质母细胞瘤或先前存在的肿瘤转化为胶质母细胞瘤（仅适用于联合治疗组）
  • 在第一次研究治疗之前接受过放射（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）治疗 ≤ 3 个月，并且在第一次研究治疗之前尚未从此类治疗的副作用（≤ 1 级）中恢复，脱发除外.
  • 正在接受已知为 CYP3A 的强抑制剂或诱导剂的药物治疗，并且在治疗开始前 7 天和研究过程中不能停药。
  • 正在接受已知 CYP3A、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2C19 底物治疗指数窄且在研究过程中不能停药的药物治疗。
  • 接受长效质子泵抑制剂治疗，并且在 INC280 治疗开始前 3 天和研究过程中不能停药。
  • 目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂治疗、预防或其他治疗。
  • 目前正在接受皮质类固醇（例如 地塞米松 > 4 毫克/天或其他皮质类固醇等效剂量）或其他免疫抑制剂。
  • 急性或慢性胰腺炎病史或任何可能增加胰腺炎风险的危险因素。
  • 活动性心脏病或心功能不全病史。
  • 可能显着改变研究药物吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病
  • 有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁发作、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念的历史（例如 对自己或他人造成伤害的风险）或患有严重人格障碍（根据 DSM-IV 定义）的患者。
  • 焦虑≥CTCAE 3级

  • 以下任何基线实验室值：

    • 血红蛋白 < 9 克/分升
    • 血小板计数 < 75 x 109/L
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.0 x 109/L
    • 印度卢比 > 1.5
    • 血清脂肪酶 > 机构的正常限值
    • 无症状血清淀粉酶 > 2 级
    • 钾、镁和钙（针对白蛋白校正）> 机构的正常限值
    • 总胆红素 > 1.5 x ULN
    • 血清肌酐 >1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≤ 45 mL/min
    • 丙氨酸转氨酶 (AST) 或天冬氨酸转氨酶 (ALT) > 3.0 x ULN（如果存在肝转移，则 < 5.0 x ULN）
    • 空腹血糖 > 120 毫克/分升或 > 6.7 毫摩尔/升
    • HbA1c > 8%。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Ib期
估计 INC280 和 buparlisib 组合的安全剂量
药品：INC280

Ib 期：INC280 以每天两次 200 毫克胶囊的起始剂量给药，并逐步增加至更高剂量。

第二阶段：每天两次以 400 毫克（片剂）的剂量给予 INC280。

药品：布帕利西布
Buparlisib 的起始剂量为 50 毫克，每天一次，逐渐增加至更高剂量。
其他名称：
  • BKM120
实验性的：二期
评估 INC280 单药和与 buparlisib 联合用药的抗肿瘤疗效
药品：INC280

Ib 期：INC280 以每天两次 200 毫克胶囊的起始剂量给药，并逐步增加至更高剂量。

第二阶段：每天两次以 400 毫克（片剂）的剂量给予 INC280。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 1 周期中报告剂量限制性毒性 (DLT) 的患者数量
大体时间：第 1 周期，28 天
DLT 被定义为不良事件或异常实验室值，其中不能排除与研究治疗的关系，并且主要与疾病、疾病进展、并发疾病或第一个治疗周期内发生的合并用药无关（28 天）与 INC280 结合 buparlisib 并满足任何预定义的标准。 最大耐受剂量确定为 INC280 300 mg BID + buparlisib 80 mg QD。
第 1 周期，28 天
第二阶段：无进展生存率 (PFSR)
大体时间：6个月

在 6 个月内接受治疗但未出现疾病进展的患者估计比例。

使用方案中描述的贝叶斯模型估计 6 个月时的无进展生存率。 根据至少 30 名登记患者的登记情况评估模型操作特征。 患者未达到 PFSR 分析的里程碑（试验终止）；因此没有进行分析。
6个月
II 期手术组：肿瘤中 INC280 和 Buparlisib 的浓度。
大体时间：7天
肿瘤组织中 INC280 和 buparlisib 的浓度。
7天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
出现不良事件的参与者人数
大体时间：在整个试验期间，从 FPFV 到 LPLV 大约需要 3 年

表征 INC280 单药和与 buparlisib 联合使用的安全性，包括类型、频率、不良事件的严重程度、严重不良事件以及剂量中断和调整。 除非另有说明，否则将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版评估不良事件。

如果 AE 不存在 CTCAE 分级，则使用对应于 1-4 级的轻度、中度、重度和危及生命的严重程度。 本研究未使用 CTCAE 5 级（死亡），但作为严重性标准收集；相反，有关死亡的信息是通过死亡表格收集的。
在整个试验期间，从 FPFV 到 LPLV 大约需要 3 年
INC280 的药代动力学概况 - AUCtau
大体时间：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
INC280 与 Buparlisib 联合使用的血浆浓度曲线。 AUCtau 是从时间零到给药间隔结束的 AUC。
第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
INC280 的药代动力学特征 - Cmax
大体时间：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
INC280 与 Buparlisib 联合使用的血浆浓度曲线。 Cmax 是给药后观察到的最大（峰值）药物浓度。
第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
INC280 的药代动力学特征 - Tmax
大体时间：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
INC280 与 Buparlisib 联合使用的血浆浓度曲线。 Tmax 是剂量给药后达到最大（峰值）观察浓度（Cmax）的时间
第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
INC280 的药代动力学特征 - T1/2
大体时间：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
INC280 与 Buparlisib 联合使用的血浆浓度曲线。 T1/2 是终末半衰期
第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
Buparlisib 的药代动力学特征 - AUCtau
大体时间：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
Buparlisib 与 INC280 联合使用的血浆浓度曲线。 AUCtau 是从时间零到给药间隔结束的 AUC。
第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
Buparlisib 的药代动力学特征 - Cmax
大体时间：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
INC280 与 Buparlisib 联合使用的血浆浓度曲线。 Cmax 是给药后观察到的最大（峰值）药物浓度。
第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
Buparlisib 的药代动力学特征 - Tmax
大体时间：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
INC280 与 Buparlisib 联合使用的血浆浓度曲线。 Tmax 是剂量给药后达到最大（峰值）观察浓度（Cmax）的时间
第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
Buparlisib 的药代动力学特征 - T1/2
大体时间：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
INC280 与 Buparlisib 联合使用的血浆浓度曲线。 T1/2 是终末半衰期
第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天，大约 6 个月
最佳整体反应 (BOR)
大体时间：在整个试验期间——大约 3 年（从 FPFV 到 LPLV）

在 INC280 单一药物和与 Buparlisib 联合用药的研究人群中观察到的最佳总体反应 (BOR)。 研究人员将根据 RANO 标准评估反应，每 8 周安排一次 MRI 或 CT 扫描。

RANO反应标准总结：CR无T1-Gd+（增强病灶），稳定或降低T2/FLAIR（非增强病灶），无新病灶，临床状态稳定或改善； PR 使 T1-Gd+（增强病灶）降低 ≥50%，稳定或降低 T2/FLAIR（非增强病灶），无新病灶，临床状态稳定或改善； SD 减少≥50% 但增加 <25% T1-Gd+（增强病灶），稳定或降低 T2/FLAIR（非增强病灶），无新病灶，临床状态稳定或改善； PD 的 T1-Gd+（增强病灶）增加 ≥ 25%，T2/FLAIR 增加（非增强病灶），出现新病灶，临床状态恶化。
在整个试验期间——大约 3 年（从 FPFV 到 LPLV）
总生存期（OS）
大体时间：在整个试验期间 - 大约 3 年（FPFV 到 LPLV）

患者从治疗开始到因任何原因死亡的生存率。

患者未达到生存数据分析的里程碑（提前终止）；因此没有进行分析。
在整个试验期间 - 大约 3 年（FPFV 到 LPLV）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年1月9日

初级完成 (实际的)

2016年12月23日

研究完成 (实际的)

2016年12月23日

研究注册日期

首次提交

2013年6月3日

首先提交符合 QC 标准的

2013年6月5日

首次发布 (估计)

2013年6月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年5月30日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年5月29日

最后验证

2018年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CINC280X2204
  • 2013-000699-14 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

IPD 计划说明

诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由独立审查小组根据科学价值审查和批准。 所提供的所有数据均已匿名处理，以根据适用的法律法规尊重参与试验的患者的隐私。

此试验数据的可用性是根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和过程

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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