Seguridad y eficacia de INC280 y buparlisib (BKM120) en pacientes con glioblastoma recurrente
Un estudio abierto, multicéntrico y de fase Ib/II de INC280 en combinación con buparlisib en pacientes con glioblastoma recurrente
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este fue un estudio multicéntrico, abierto, de fase Ib/II. El objetivo de la parte de fase Ib fue estimar la MTD y/o identificar la dosis de fase II recomendada (RP2D) para la combinación de INC280 y buparlisib, seguida de la parte de fase II para evaluar la eficacia clínica del agente único INC280 y en combinación con buparlisib (BKM120), y para evaluar más a fondo la seguridad de la combinación. Además, debería haber comenzado un brazo quirúrgico simultáneamente con la fase II, para determinar el perfil farmacocinético/farmacodinámico de la combinación de fármacos del estudio en pacientes sometidos a resección tumoral por glioblastoma recurrente después de 7 a 10 días de tratamiento.
No se declaró RP2D por falta de eficacia de la combinación en el estadio de fase Ib, y se continuó la fase II con monoterapia INC280 únicamente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bonn, Alemania, 53105
- Novartis Investigative Site
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Heidelberg, Alemania, 69120
- Novartis Investigative Site
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Tübingen, Alemania, 72076
- Novartis Investigative Site
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Madrid, España, 28041
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, España, 08035
- Novartis Investigative Site
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana Farber Cancer Institute SC
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept of Oncology
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New York, New York, Estados Unidos, 90033
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center Neurology
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center Duke - Baker
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center SC-3
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Rotterdam, Países Bajos, 3075EA
- ErasmusMC Cancer Institute - Neurooncology, RM G3-55
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Utrecht, Países Bajos, 3508 GA
- University Medical Center Utrecht, Rm Q05.4.300, P.O. Box 85500
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St. Gallen, Suiza, 9007
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- ≥ 18 años de edad.
- Diagnóstico histológicamente confirmado de glioblastoma (después de la resección o biopsia inicial del tumor) con evidencia radiográfica de tumor recurrente según los criterios RANO.
- Fase Ib: Evidencia documentada de mutaciones de PTEN, deleción homocigótica de PTEN o PTEN negativo (puntuación H <10) por IHC confirmada por evaluación local o central.
- Fase II: Evidencia documentada de amplificación de c-Met (GCN> 5) (los transcritos de fusión o c-Met mutante pueden ser elegibles después de discutir con Novartis) o mutaciones de PTEN, eliminación homocigótica de PTEN o PTEN negativo (puntuación H <10) por central evaluación.
Debe haber recibido el siguiente tratamiento para el glioblastoma:
•Tratamiento previo con radioterapia y temozolomida; Nota: Se permite un máximo de dos regímenes previos de quimioterapia/anticuerpos (incluido bevacizumab u otros inhibidores directos de VEFG/VEGFR) para la enfermedad recurrente.
- Debe estar disponible una muestra tumoral de archivo representativa de glioblastoma (tejido incluido en parafina fijado con formalina).
- Estado funcional ECOG ≤ 2.
- Capaz de tragar y retener la medicación oral.
- Solo pacientes en el brazo quirúrgico: los pacientes con glioblastoma recurrente deben ser elegibles para la resección quirúrgica según lo considere el investigador del sitio.
Criterio de exclusión:
- Tratamiento previo o actual con un inhibidor de c-MET o terapia dirigida a HGF
- Tratamiento previo con inhibidores de PI3K y/o mTOR para glioblastoma o para neoplasia preexistente transformada en glioblastoma (aplicable solo para el brazo de tratamiento combinado)
- Recibió terapia de radiación (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) ≤ 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y no se recuperó de los efectos secundarios de dicha terapia (≤ Grado 1) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto por alopecia .
- Recibir tratamiento con medicamentos que son inhibidores o inductores fuertes conocidos de CYP3A, y no se pueden suspender 7 días antes del inicio del tratamiento y durante el transcurso del estudio.
- Recibir tratamiento con medicamentos que son sustratos conocidos de CYP3A, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 con un índice terapéutico estrecho y que no pueden interrumpirse durante el transcurso del estudio.
- Reciben tratamiento con inhibidores de la bomba de protones de acción prolongada y no pueden suspenderse 3 días antes del inicio del tratamiento con INC280 y durante el curso del estudio.
- Recibe actualmente warfarina u otros anticoagulantes derivados de cumadina para tratamiento, profilaxis u otros.
- Actualmente recibe tratamiento creciente o crónico (> 5 días) con corticosteroides (p. dexametasona > 4 mg/día u otra dosis equivalente de corticoides) u otro agente inmunosupresor.
- Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica o cualquier factor de riesgo que pueda aumentar el riesgo de pancreatitis.
- Enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca.
- Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que podría alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio
- Historia clínicamente documentada o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (p. riesgo de hacerse daño a sí mismo o a los demás), o pacientes con trastornos graves de la personalidad activos (definidos según el DSM-IV).
- Ansiedad ≥ CTCAE grado 3
Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio de referencia:
- Hemoglobina < 9 g/dL
- Recuento de plaquetas < 75 x 109/L
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 x 109/L
- RIN > 1,5
- Lipasa sérica > límites normales para la institución
- Amilasa sérica asintomática > grado 2
- Potasio, magnesio y calcio (corregido por albúmina) > límites normales para la institución
- Bilirrubina total > 1,5 x LSN
- Creatinina sérica >1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≤ 45 ml/min
- Alanina aminotransferasa (AST) o aspartato aminotransferasa (ALT) > 3,0 x ULN (o < 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
- Glucosa plasmática en ayunas > 120 mg/dl o > 6,7 mmol/l
- HbA1c > 8%.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase Ib
Estimar la dosis segura de la combinación INC280 y buparlisib
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Fase Ib: INC280 se administró a la dosis inicial de cápsulas de 200 mg dos veces al día con escalada a concentraciones más altas. Fase II: INC280 se administró a una dosis de 400 mg (tabletas) dos veces al día.
Buparlisib se administró a la dosis inicial de 50 mg una vez al día con aumento gradual a concentraciones más altas.
Otros nombres:
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Experimental: Fase II
Estimar la eficacia antitumoral del agente único INC280 y en combinación con buparlisib
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Fase Ib: INC280 se administró a la dosis inicial de cápsulas de 200 mg dos veces al día con escalada a concentraciones más altas. Fase II: INC280 se administró a una dosis de 400 mg (tabletas) dos veces al día. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes que informaron toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en el ciclo 1
Periodo de tiempo: Ciclo 1, 28 días
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Un DLT se define como un evento adverso o un valor de laboratorio anormal donde no se puede descartar la relación con el tratamiento del estudio y no está relacionado principalmente con la enfermedad, la progresión de la enfermedad, la enfermedad intercurrente o los medicamentos concomitantes que ocurren dentro del primer ciclo de tratamiento. (28 días) con INC280 en combinación con buparlisib y cumple con alguno de los criterios predefinidos.
La dosis máxima tolerada se identificó como INC280 300 mg BID + buparlisib 80 mg QD.
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Ciclo 1, 28 días
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Fase II: Tasa de supervivencia libre de progresión (PFSR)
Periodo de tiempo: 6 meses
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Tasa estimada de pacientes tratados durante 6 meses sin experimentar progresión de la enfermedad. La tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses se estimaría utilizando un modelo bayesiano descrito en el protocolo. Las características operativas de los modelos se evaluaron con base en la inscripción de al menos 30 pacientes inscritos. Los pacientes no alcanzaron el hito para el análisis de PFSR (ensayo terminado); como tal, no se realizó ningún análisis. |
6 meses
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Brazo Quirúrgico Fase II: Concentraciones de INC280 y Buparlisib en Tumor.
Periodo de tiempo: 7 días
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Concentraciones de INC280 y buparlisib en tejido tumoral.
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7 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: a lo largo de la duración del ensayo, aproximadamente 3 años de FPFV a LPLV
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Caracterizar la seguridad del INC280 como agente único y en combinación con buparlisib, incluido el tipo, la frecuencia, la gravedad de los eventos adversos, los eventos adversos graves y las interrupciones y ajustes de dosis. Los eventos adversos se evaluarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.03, a menos que se especifique lo contrario. Si no existía la clasificación CTCAE para un EA, se usaba la gravedad de leve, moderado, grave y amenazante para la vida, correspondientes a los Grados 1 a 4. El grado 5 de CTCAE (muerte) no se utilizó en este estudio, pero se recogió como un criterio de gravedad; más bien, la información sobre las muertes se recopiló a través de un formulario de muerte. |
a lo largo de la duración del ensayo, aproximadamente 3 años de FPFV a LPLV
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Perfil farmacocinético de INC280 - AUCtau
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentración plasmática de INC280 en combinación con Buparlisib.
AUCtau es el AUC desde el tiempo cero hasta el final del intervalo de dosificación.
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Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil farmacocinético de INC280 - Cmax
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentración plasmática de INC280 en combinación con Buparlisib.
Cmax es la concentración de fármaco máxima (pico) observada después de la administración de la dosis.
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Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil farmacocinético de INC280 - Tmax
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentración plasmática de INC280 en combinación con Buparlisib.
Tmax es el tiempo para alcanzar la concentración máxima (pico) observada (Cmax) después de la administración de la dosis
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Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil farmacocinético de INC280 - T1/2
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentración plasmática de INC280 en combinación con Buparlisib.
T1/2 es la vida media terminal
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Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil farmacocinético de buparlisib - AUCtau
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentración plasmática de Buparlisib en combinación con INC280.
AUCtau es el AUC desde el tiempo cero hasta el final del intervalo de dosificación.
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Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil farmacocinético de buparlisib - Cmax
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentración plasmática de INC280 en combinación con Buparlisib.
Cmax es la concentración de fármaco máxima (pico) observada después de la administración de la dosis.
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Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil farmacocinético de buparlisib - Tmax
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentración plasmática de INC280 en combinación con Buparlisib.
Tmax es el tiempo para alcanzar la concentración máxima (pico) observada (Cmax) después de la administración de la dosis
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Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil farmacocinético de buparlisib - T1/2
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Perfil de concentración plasmática de INC280 en combinación con Buparlisib.
T1/2 es la vida media terminal
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Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 15 y Ciclo 2 Día 1, aproximadamente 6 meses
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Mejor respuesta general (BOR)
Periodo de tiempo: a lo largo de la duración del ensayo - aproximadamente 3 años (de FPFV a LPLV)
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Mejor respuesta general (BOR) observada en la población de estudio de INC280 como agente único y en combinación con buparlisib. Los investigadores evaluarán las respuestas siguiendo los criterios RANO con resonancias magnéticas o tomografías computarizadas programadas cada 8 semanas. Resumen de los criterios de respuesta RANO: CR no tiene T1-Gd+ (lesión realzada), T2/FLAIR estable o disminuido (lesión no realzada), ausencia de nueva lesión, estado clínico estable o mejorado; PR tiene ≥50% de disminución de T1-Gd+ (lesión realzada), T2/FLAIR estable o disminuida (lesión no realzada), ausencia de nueva lesión, estado clínico estable o mejorado; SD tiene una disminución de ≥50 % pero un aumento de <25 % en T1-Gd+ (lesión realzada), T2/FLAIR estable o disminuida (lesión no realzada), ausencia de nueva lesión, estado clínico estable o mejorado; PD tiene aumento ≥25% en T1-Gd+ (lesión realzada), aumento T2/FLAIR (lesión no realzada), presencia de nueva lesión, deterioro del estado clínico. |
a lo largo de la duración del ensayo - aproximadamente 3 años (de FPFV a LPLV)
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: a lo largo de la duración del ensayo - aproximadamente 3 años (FPFV a LPLV)
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Tasa de supervivencia de los pacientes desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa. Los pacientes no alcanzaron el hito para el análisis de datos de supervivencia (terminación anticipada); como tal, no se realizó ningún análisis. |
a lo largo de la duración del ensayo - aproximadamente 3 años (FPFV a LPLV)
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- CINC280X2204
- 2013-000699-14 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de revisión independiente sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
La disponibilidad de datos de este ensayo está de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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