AZD8186 患者における初めての用量漸増研究
2020年5月28日 更新者：AstraZeneca
進行去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）、扁平上皮非小細胞肺がん（sqNSCLC）患者におけるAZD8186の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学および予備抗腫瘍活性を評価するための第I相非盲検多施設共同研究）、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）、および既知のPTEN欠損/変異またはPIK3CB変異/増幅型進行固形悪性腫瘍を有する患者（単剤療法および酢酸アビラテロンまたはAZD2014との併用）
これは、進行性去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）、扁平上皮非小細胞肺がん（sqNSCLC）、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）および既知のPTEN患者を対象に、AZD8186を経口投与する第I相非盲検多施設共同研究である。 -欠損/変異またはPIK3CB変異/増幅型進行固形悪性腫瘍の単独療法および酢酸アビラテロンまたはAZD2014との併用療法。
調査の概要
状態
完了
詳細な説明
これは、進行去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）、扁平上皮非小細胞肺がん（sqNSCLC）、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）および既知のPTEN患者を対象に、AZD8186を経口投与する第I相非盲検多施設共同研究である。 -欠損/変異またはPIK3CB変異/増幅した進行固形悪性腫瘍。 この研究デザインでは、患者の安全を確保するために、集中的な安全監視を行いながら用量を段階的に増加させることができます。
この研究には 4 つのパートがあります: パート A、単剤療法の用量漸増、パート B、単剤療法の意図された治療用量およびスケジュールでの PTEN 欠損患者における単剤療法拡大コホート、パート C、アビラテロンに AZD8186 を追加酢酸塩（プレドニゾン併用）治療 - PTEN欠損/変異型またはPIK3CB変異型mCRPCおよびパートD、AZD8186とAZD2014（新規デュアルmTORC1/2阻害剤）の併用における用量/スケジュールの決定とその後の拡大段階 用量/スケジュールの決定とその後の拡張PTEN欠損/変異またはPIK3CB変異のあるTNBCの相。
研究の種類
介入
入学 (実際)
147
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Research Site
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Michigan
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Detroit、Michigan、アメリカ、48201
- Research Site
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Research Site
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98109
- Research Site
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、アメリカ、53792-5666
- Research Site
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Cambridge、イギリス、CB2 0QQ
- Research Site
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London、イギリス、WC1E 6BT
- Research Site
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Manchester、イギリス、M20 4BX
- Research Site
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Sutton、イギリス、SM1 2DL
- Research Site
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2M9
- Research Site
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Barcelona、スペイン、08035
- Research Site
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Barcelona、スペイン、8036
- Research Site
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Pozuelo de Alarcon、スペイン、28223
- Research Site
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～130年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 研究特有の手順の前に、署名と日付が記載された書面によるインフォームドコンセントの提供
- 18歳以上の男性または女性
- 組織学的または細胞学的に前立腺がん、sqNSCLC、TNBC、または既知のPTEN欠損固形悪性腫瘍の診断が証明されており、標準治療に抵抗性である。
- 女性は適切な避妊措置を講じ、授乳中ではなく、妊娠の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査が陰性でなければなりません。
- WHO/ECOG のパフォーマンスステータスが 0 から 1 で、過去 2 週間に悪化がなく、最小余命が 12 週間である
- 局所検査結果により PTEN または PIK3CB にゲノム変化があることが知られている腫瘍も適格となる可能性があります。
パート B - 研究者の意見により、ペア生検の実施が可能な腫瘍。TNBC または mCRPC の患者: PTEN 欠損腫瘍
パーツA、BまたはD1(mCRPC)
- スクリーニング時の PSA は ≥2 µg/L でなければなりません。
- 先行治療には抗アンドロゲン剤に対する反応が含まれており、抗アンドロゲン剤の中止後に進行が記録されました。
- 医学的または外科的去勢によって血清テストステロン濃度が50 ng/dL以下に維持されている
パーツ A、B、または D (TNBC)
- エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2 陰性の進行性乳腺癌。
パート A、B、または D1 (固形悪性腫瘍) - 最新の組織サンプルからのホルマリン固定パラフィン包埋ブロック/スライドの同意による提供。
パート C (すべての患者):
- アビラテロン酢酸塩、エンザルタミド、および/または以前に1回の化学療法（ドセタキセル）による治療を受けた可能性がある
- 医学的または外科的去勢によって血清テストステロン濃度が50 ng/dL以下に維持されている。
- 進行性疾患の早期または確認された証拠。
- 最後の PSA 値は、最初の PSA 値の 25% 以上増加し、最初の PSA 値より 2 ng/mL 以上の絶対増加がある必要があります。
- 血清カリウム > 3.5 mmol/L
パーツ C2 および D2
- 将来的に適格な PTEN 変化が次世代シークエンシングによって決定され、タンパク質欠損が IHC または PIK3CB 変異/増幅によって決定されます。
パート D2
- CT/MRIによる測定可能な疾患（少なくとも1つの病変が最長直径10 mm以上、またはリンパ節の短径が15 mm以上）
除外基準
研究前の治療
- 6週間以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンC
- 4週間以内の以前の臨床試験からの治験薬
- 4週間以内の化学療法、免疫療法、または抗がん剤治療
- ホルモン療法
研究前の治療
- CYP3A4 の強力な阻害剤および強力または中程度の誘導剤
- 4週間以内に広範囲の照射を行う放射線治療、
- 脱毛症またはゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストの使用に関連する毒性を除き、治験治療時点でCTCAEグレード1を超える以前の治療による未解決の毒性
- 脊髄圧迫または脳転移がある場合（無症候性治療で安定しており、ステロイドを必要としない場合を除く）
- 活動性肝疾患（悪性腫瘍以外）、活動性出血素因、またはB型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）などの活動性感染症などの重度または制御不能な全身疾患の証拠。
除外基準パート C
- 既存のグレード2以上の慢性下痢
- 治験責任医師が患者を除外すべきと判断した大腸手術
- 初回投与前28日以内の慢性感染症の治療のための抗生物質の使用
- CYP2D6 の高感度または治療範囲の狭い基質
- 重度または中等度の肝障害
- 持続性の制御されていない高血圧 (収縮期 >160 mmHg/拡張期 >100 mmHg)
除外基準パート D
- 初回投与前の規定の休薬期間内に服用した場合、CYP3A4/5およびCYP2C8の強力または中等度の阻害剤または誘導剤への曝露
- -治験治療の初回投与前の適切な休薬期間内に、薬物代謝酵素CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19または薬物輸送体Pgp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1およびOCT2の高感度または治療範囲の狭い基質への曝露。
- 治験薬投与前2週間以内の造血成長因子。
- 現在または過去 12 か月以内に以下の処置または状態のいずれかを経験した患者: 冠動脈バイパス移植、血管ステント、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会グレード ≥2、心房細動を含む上室性不整脈、これは、一過性脳虚血発作やその他の中枢神経系出血を含む、制御不能な出血性または血栓性脳卒中です。
- ベースライン <55% での異常な ECHO または MUGA。
- 治験責任医師が判断したI型糖尿病またはコントロール不良のII型糖尿病患者
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：パート A: AZD8186 単独療法
患者は1日目に単回投与を受け、その後継続的に複数回投与を受けます。
当初のスケジュールでは、AZD8186 の間欠投与が使用されます。
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当初のスケジュールでは、AZD8186 の間欠投与が使用されます。
後続のコホートにおける用量、頻度およびスケジュールは、安全性、忍容性、薬物動態学的および前臨床データに応じて変更される場合があります。
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実験的：パート C2: AZD8186/アビラテロン
患者はプレドニゾンと酢酸アビラテロンを1週間投与され、その後AZD8186と併用投与される。
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パート C1 で決定された用量での AZD8186 の用量拡張が、承認された用量のアビラテロン酢酸エステル (プレドニゾンと併用) に追加されました
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実験的：パート D1: AZD8186 および AZD2014
AZD8186 と AZD2014 の併用投与は、併用量を見つけるために各 IMP の用量レベルを漸増しながら断続的なスケジュールで投与されます。
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AZD8186とAZD2014の組み合わせの用量とスケジュールの決定
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実験的：パート B: AZD8186 単独療法
パート B - 間欠投与スケジュールの複数回投与
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パート B は、パート A と同じかそれ以下の用量とスケジュールで行われます。
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実験的：パート D2: AZD8186/AZD2014
拡大された患者コホートは、パート D1 で確立された耐用量併用量レベルで治療されます。
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パート D1 で決定された用量での AZD8186/AZD2014 の併用用量拡大
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実験的：パート C1: AZD8186 とアビラテロン
患者は、プレドニゾンと酢酸アビラテロンを1週間投与され、その後、用量設定を目的としてAZD8186の用量を漸増しながらAZD8186と併用投与される。
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承認された表示用量の酢酸アビラテロン（プレドニゾンと併用）に追加された AZD8186 の用量とスケジュールの結果。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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安全性と忍容性
時間枠：治験治療の最後の投与中止後、患者がAZD8186を投与される最大30日間の期間を通じて、定期的な安全性評価を実施する。
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AE、SAE（死亡を含む）、心電図を含む安全対策、身体検査、脈拍、血圧、体重、臨床検査値を測定することにより、AZD8186を単独療法として、または酢酸アビラテロン（プレドニゾンと併用）またはAZD2014と組み合わせて投与した場合の安全性と忍容性を評価します。
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治験治療の最後の投与中止後、患者がAZD8186を投与される最大30日間の期間を通じて、定期的な安全性評価を実施する。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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パート A: 用量制限毒性 (DLT) を有する評価可能な患者の数。
時間枠：DLTは、複数回投与の最初の21日間に評価されました。
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AZD8186 単剤療法の漸増用量レベルおよびさまざまな断続的および連続的用量スケジュールで、報告された用量制限毒性 (DLT) を有する評価可能な患者の数を測定します。
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DLTは、複数回投与の最初の21日間に評価されました。
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パート A、B、C + D: AZD8186 単独療法または併用療法の抗腫瘍活性
時間枠：ベースラインから病気の進行または同意の撤回まで、12 週間ごと (前立腺患者以外) または 6 週間ごと (前立腺患者)
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前立腺がん患者に対するRECIST 1.1または前立腺がん臨床試験ワーキンググループ（PCWG2）基準を使用した腫瘍反応の評価
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ベースラインから病気の進行または同意の撤回まで、12 週間ごと (前立腺患者以外) または 6 週間ごと (前立腺患者)
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パート A、B、C、および D: AZD8186 単独療法または併用療法の抗腫瘍活性
時間枠：スクリーニング時の PSA、1、8、15 日目、その後 28 日ごと、治療中止 (平均 4 か月後)、30 日間の追跡調査: CTC 測定 1、56、84 日目、その後 12 週間ごと、中止時 (平均して4か月後）。
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前立腺がん患者における循環前立腺特異抗原 (PSA) および循環腫瘍細胞 (CTC) 数の変化の測定。
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スクリーニング時の PSA、1、8、15 日目、その後 28 日ごと、治療中止 (平均 4 か月後)、30 日間の追跡調査: CTC 測定 1、56、84 日目、その後 12 週間ごと、中止時 (平均して4か月後）。
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パート A + B: AZD8186 の血漿濃度および薬物動態パラメーター (Cmax、tmax、AUC、終末速度定数、クリアランス、半減期、分布容積、および平均抵抗時間)
時間枠：初回投与前および治療開始から28日間
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血液サンプルは、2 つの集中的な PK 収集日に複数の時点で収集され、追加の日にはまばらなサンプリングが行われます。
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初回投与前および治療開始から28日間
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パート A + B: 血液サンプル中の 4 β-ヒドロキシ コレステロール濃度。
時間枠：血液サンプルは、パート A とパート B の両方で、投与 1 日目および投与 22 日目の午前前に 4 回のベータ-ヒドロキシ コレステロール濃度測定のためにすべての患者から採取されます。
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AZD8186 の CYP3A4 誘導能の理解
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血液サンプルは、パート A とパート B の両方で、投与 1 日目および投与 22 日目の午前前に 4 回のベータ-ヒドロキシ コレステロール濃度測定のためにすべての患者から採取されます。
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パート B: 単独療法としての AZD8186 の抗腫瘍活性の予備評価の取得
時間枠：ペアの腫瘍生検が収集されます。 1 回は治療前、もう 1 回は治療中（治療 2 週間目、少なくとも連続 3 日間の投与後、投与後 2 ～ 4 時間）
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PTEN 欠損 TNBC または mCRPC 腫瘍組織におけるメカニズムの証拠バイオマーカーの評価
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ペアの腫瘍生検が収集されます。 1 回は治療前、もう 1 回は治療中（治療 2 週間目、少なくとも連続 3 日間の投与後、投与後 2 ～ 4 時間）
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パート B: 腫瘍における AZD8186 薬剤効果の予備評価の取得
時間枠：ペアの腫瘍生検が収集されます。 1 回は治療前、もう 1 回は治療中（少なくとも連続 3 日間の投与後、治療 2 週間目の投与後 2 ～ 4 時間）
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腫瘍組織における薬力学バイオマーカーの変化の評価
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ペアの腫瘍生検が収集されます。 1 回は治療前、もう 1 回は治療中（少なくとも連続 3 日間の投与後、治療 2 週間目の投与後 2 ～ 4 時間）
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パート A: AZD8186 の尿中濃度および薬物動態パラメーター (Cmax、tmax、AUC、終末速度定数、クリアランス、半減期、分布容積、および平均滞留時間)
時間枠：尿サンプルは複数の時点で収集されます: 1 日目 (投与前、投与後 15 分、投与後 30 分)。第 3 週の最後の投与日 (投与前および投与後 15 分)
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AZD8186の薬物動態の評価
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尿サンプルは複数の時点で収集されます: 1 日目 (投与前、投与後 15 分、投与後 30 分)。第 3 週の最後の投与日 (投与前および投与後 15 分)
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パート C: 酢酸アビラテロン (およびプレドニゾン) による AZD8186 の用量制限毒性によって評価された安全性と忍容性
時間枠：複数回投与の最初の 21 日間に評価された DLT
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アビラテロン（プレドニゾンと併用）と異なる用量およびスケジュールで投与した場合の AZD8186 の用量制限毒性
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複数回投与の最初の 21 日間に評価された DLT
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パート C: AZD8186、その主要代謝産物 M1、およびアビラテロンの薬物動態とそれらへの曝露
時間枠：血液サンプルは、スクリーニングと併用治療の最初の 28 日間の終了の間の 2 回の集中 PK 採取日に複数の時点で採取されます。
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AZD8186、その主要代謝産物 M1、およびアビラテロンの薬物動態およびそれらへの曝露に対する同時投与の影響を評価する
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血液サンプルは、スクリーニングと併用治療の最初の 28 日間の終了の間の 2 回の集中 PK 採取日に複数の時点で採取されます。
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パート C: アビラテロンへの定常状態の曝露
時間枠：血液サンプルは、スクリーニングと併用治療の最初の 28 日間の終了の間の 2 回の集中 PK 採取日に複数の時点で採取されます。
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定常状態のAZD8186の非存在下および存在下でのアビラテロンへの定常状態の曝露を測定する
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血液サンプルは、スクリーニングと併用治療の最初の 28 日間の終了の間の 2 回の集中 PK 採取日に複数の時点で採取されます。
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パート C: 酢酸アビラテロンと組み合わせた AZD8186 の定常状態への曝露
時間枠：血液サンプルは、スクリーニングと併用治療の最初の 28 日間の終了の間の 2 回の集中 PK 採取日に複数の時点で採取されます。
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アビラテロン酢酸エステルと組み合わせた AZD8186 の定常状態の曝露を測定し、単剤療法として投与した場合の以前の定常状態の曝露と比較します。
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血液サンプルは、スクリーニングと併用治療の最初の 28 日間の終了の間の 2 回の集中 PK 採取日に複数の時点で採取されます。
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パート D: AZD2014 と組み合わせた AZD8186 の用量制限毒性を測定します。
時間枠：複数回投与の最初の 21 日間に評価された DLT
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AZD8186 と AZD2014 の組み合わせの安全性と忍容性
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複数回投与の最初の 21 日間に評価された DLT
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パート D: AZD8186、その主要代謝産物 M1、および AZD2014 を同時投与した場合の単回用量および複数回用量の薬物動態とそれらへの曝露の評価
時間枠：血液サンプルは、AZD8186 および AZD2014 の単剤療法導入、サイクル 0 (単回投与)、9 日目 (複数回投与) の集中 PK 採取日の複数の時点で採取されます。
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AZD8186、その主要代謝産物 M1、および AZD2014 を同時投与した場合の薬物動態とそれらへの曝露を測定します。
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血液サンプルは、AZD8186 および AZD2014 の単剤療法導入、サイクル 0 (単回投与)、9 日目 (複数回投与) の集中 PK 採取日の複数の時点で採取されます。
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パート D: 複数回用量の AZD8186 の非存在下および存在下で、最後の週 1 回の AZD2014 用量後の AZD2014 への曝露を測定します。
時間枠：血液サンプルは、AZD8186 および AZD2014 の単剤療法導入、サイクル 0 (単回投与)、治療 9 日目 (複数回投与) の集中 PK 採取日の複数の時点で採取されます。
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複数回投与のAZD8186の非存在下および存在下でのAZD2014への曝露の評価
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血液サンプルは、AZD8186 および AZD2014 の単剤療法導入、サイクル 0 (単回投与)、治療 9 日目 (複数回投与) の集中 PK 採取日の複数の時点で採取されます。
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パート D: 複数回投与量の AZD2014 の非存在下および存在下での AZD8186 の 4 回目の投与時の曝露量を測定する
時間枠：血液サンプルは、AZD8186 および AZD2014 の単剤療法導入、サイクル 0 (単回投与)、9 日目 (複数回投与) の集中 PK 採取日の複数の時点で採取されます。
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複数回投与のAZD2014の非存在下および存在下におけるAZD8186の曝露の評価
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血液サンプルは、AZD8186 および AZD2014 の単剤療法導入、サイクル 0 (単回投与)、9 日目 (複数回投与) の集中 PK 採取日の複数の時点で採取されます。
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
スポンサー
捜査官
- スタディディレクター：Michele Mochetta, MD、AstraZeneca
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2013年7月9日
一次修了 (実際)
2019年3月31日
研究の完了 (実際)
2020年2月7日
試験登録日
最初に提出
2013年6月17日
QC基準を満たした最初の提出物
2013年6月20日
最初の投稿 (見積もり)
2013年6月24日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2020年5月29日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年5月28日
最終確認日
2020年5月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- D4620C00001
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
資格のある研究者は、リクエスト ポータルを介して、アストラゼネカ グループ企業がスポンサーとなっている臨床試験からの匿名化された個々の患者レベルのデータへのアクセスをリクエストできます。
すべてのリクエストは、AZ 開示コミットメントに従って評価されます: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure
はい、AZ が IPD のリクエストを受け入れていることを示しますが、これはすべてのリクエストが共有されることを意味するわけではありません。
IPD 共有時間枠
アストラゼネカは、EFPIA 製薬データ共有原則に対する約束に従って、データの可用性を満たしているか、それを超えています。
当社のタイムラインの詳細については、https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure で当社の開示義務を参照してください。
IPD 共有アクセス基準
リクエストが承認されると、アストラゼネカは、承認されたスポンサー付きツールで匿名化された個々の患者レベルのデータへのアクセスを提供します。
要求された情報にアクセスする前に、署名済みのデータ共有契約 (データアクセス者に対する交渉不可能な契約) を締結する必要があります。
さらに、アクセスするには、すべてのユーザーが SAS MSE の利用規約に同意する必要があります。
詳細については、https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure で開示声明をご覧ください。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。