AZD8186 Erstmals in einer Patientenstudie mit ansteigender Dosis

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
• Männlich oder weiblich, ab 18 Jahren
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Prostatakrebs, sqNSCLC, TNBC oder bekanntem PTEN-defizientem soliden Malignom und resistent gegen Standardtherapien.
• Frauen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, nicht stillen und vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen, wenn sie im gebärfähigen Alter sind
• WHO/ECOG-Leistungsstatus 0 bis 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
• Tumoren, bei denen aufgrund lokaler Testergebnisse bekannt ist, dass sie genomische Veränderungen in PTEN oder PIK3CB aufweisen, können ebenfalls in Frage kommen.

Teil B – Tumor, der nach Ansicht des Prüfers für die Entnahme von Paarbiopsien geeignet ist. Patienten mit TNBC oder mCRPC: PTEN-defiziente Tumoren

Teile A, B oder D1 (mCRPC)

• Der PSA-Wert beim Screening muss ≥2 µg/L betragen.
• Die vorangegangene Behandlungslinie umfasste das Ansprechen auf ein Antiandrogen, die Progression wurde nach Absetzen des Antiandrogens dokumentiert.
• Serumtestosteronkonzentration ≤50 ng/dl, aufrechterhalten durch medizinische oder chirurgische Kastration

Teile A, B oder D (TNBC)

- Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2-negatives fortgeschrittenes Adenokarzinom der Brust.

Teile A, B oder D1 (solide maligne Erkrankungen) – Einverstandene Bereitstellung formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter Blöcke/Objektträger aus der aktuellsten Gewebeprobe.

Teil C (alle Patienten):

• Möglicherweise eine Behandlung mit Abirateronacetat, Enzalutamid und/oder einer vorherigen Chemotherapie (Docetaxel) erhalten haben
• Serumtestosteronkonzentration ≤50 ng/dl, aufrechterhalten durch medizinische oder chirurgische Kastration.
• Früher oder bestätigter Hinweis auf eine fortschreitende Erkrankung.
• Der letzte PSA-Wert sollte einen Anstieg von ≥ 25 % des ersten PSA-Werts und einen absoluten Anstieg von ≥ 2 ng/ml gegenüber dem ersten PSA-Wert aufweisen
• Serumkalium > 3,5 mmol/L

Teile C2 und D2

- Prospektiv bestimmte geeignete PTEN-Veränderung, bestimmt durch Next-Generation-Sequenzierung, Proteinmangel bestimmt durch IHC- oder PIK3CB-Mutation/Amplifikation.

Teil D2

- Messbare Erkrankung (mindestens 1 Läsion ≥10 mm längster Durchmesser oder für Lymphknoten kurze Achse ≥15 mm) mittels CT/MRT

Ausschlusskriterien

• Behandlung vor dem Studium mit

  1. Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen
  2. Prüfpräparate aus früheren klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen
  3. Chemotherapie, Immuntherapie oder Antikrebsmittel innerhalb von 4 Wochen
  4. Hormontherapie

• Behandlung vor dem Studium mit

  1. Starke Inhibitoren und starke oder mäßige Induktoren von CYP3A4
  2. Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen,
• Mit Ausnahme von Alopezie oder Toxizitäten im Zusammenhang mit der Verwendung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt der Studienbehandlung höher als CTCAE-Grad 1 waren
• Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, es sei denn, die Behandlung erfolgt asymptomatisch, ist stabil und erfordert keine Steroide
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich aktiver Lebererkrankungen (außer maligner Erkrankungen), aktiver Blutungsdiathesen oder aktiver Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immundefizienzvirus (HIV).

Ausschlusskriterien Teil C

• Vorbestehender chronischer Durchfall Grad 2 oder höher
• Größere Darmoperationen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten ausschließen sollten
• Verwendung von Antibiotika zur Behandlung chronischer Infektionen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis
• Empfindliche oder eng therapeutische Substrate von CYP2D6
• Schwere oder mittelschwere Leberfunktionsstörung
• Anhaltende unkontrollierte Hypertonie (systolisch >160 mmHg/diastolisch >100 mmHg).

Ausschlusskriterien Teil D

• Exposition gegenüber starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 und CYP2C8 bei Einnahme innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten vor der ersten Dosis
• Exposition gegenüber empfindlichen Substraten oder Substraten mit engem therapeutischen Bereich der Arzneimittelmetabolisierungsenzyme CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder der Arzneimitteltransporter Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2 innerhalb der geeigneten Auswaschphase vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt des Studienmedikaments.
• Patienten, bei denen derzeit oder in den letzten 12 Monaten einer der folgenden Eingriffe oder Zustände aufgetreten ist: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz New York Heart Association Grad ≥2, supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern, Dabei handelt es sich um unkontrollierte, hämorrhagische oder thrombotische Schlaganfälle, einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle oder anderer Blutungen im Zentralnervensystem.
• Abnormales ECHO oder MUGA zu Studienbeginn <55 %.
• Patienten mit Diabetes Typ I oder unkontrolliertem Typ II nach Einschätzung des Prüfarztes