AZD8186 Eerste keer in patiëntonderzoek met oplopende dosis

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures
• Man of vrouw, 18 jaar en ouder
• Histologisch of cytologisch bewezen diagnose van prostaatkanker, sqNSCLC, TNBC of bekende PTEN-deficiënte solide maligniteit, en is ongevoelig voor standaardtherapieën.
• Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen, geen borstvoeding te geven en een negatieve zwangerschapstest te ondergaan voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden
• WHO/ECOG-prestatiestatus 0 tot 1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en minimale levensverwachting van 12 weken
• Tumoren waarvan bekend is dat ze genomische veranderingen in PTEN of PIK3CB hebben op basis van lokale testresultaten, kunnen ook in aanmerking komen.

Deel B - Tumor geschikt voor het nemen van gepaarde biopsieën volgens de mening van de onderzoeker.Patiënten met TNBC of mCRPC: PTEN-deficiënte tumoren

Onderdelen A, B of D1 (mCRPC)

• PSA bij screening moet ≥2 µg/L zijn.
• Voorafgaande behandelingslijn omvatte respons op anti-androgeen, progressie gedocumenteerd na stopzetting van de anti-androgeen.
• Serumtestosteronconcentratie ≤50 ng/dL ondersteund door medische of chirurgische castratie

Onderdelen A, B of D (TNBC)

- Oestrogeenreceptor, progesteronreceptor en HER2-negatief gevorderd adenocarcinoom van de borst.

Deel A, B of D1 (vaste maligniteiten) - Toegestane verstrekking van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde blokken/objectglaasjes van het meest recente weefselmonster.

Deel C (alle patiënten):

• Mogelijk behandeld met abirateronacetaat, enzalutamide en/of één eerdere chemotherapie (docetaxel)
• Serumtestosteronconcentratie ≤50 ng/dL ondersteund door medische of chirurgische castratie.
• Vroeg of bevestigd bewijs van progressieve ziekte.
• De laatste PSA-waarde moet een stijging hebben van ≥ 25% van de eerste PSA-waarde en een absolute stijging van ≥ 2 ng/ml ten opzichte van de eerste PSA-waarde
• Serumkalium > 3,5 mmol/L

Onderdelen C2 en D2

- Prospectief bepaalde in aanmerking komende PTEN-verandering bepaald door sequencing van de volgende generatie, eiwitdeficiëntie bepaald door IHC- of PIK3CB-mutatie/amplificatie.

Deel D2

- Meetbare ziekte (minstens 1 laesie ≥10 mm langste diameter of voor lymfeklieren korte as ≥15 mm) door CT/MRI

Uitsluitingscriteria

• Behandeling vóór studie met

  1. Nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken
  2. Onderzoeksmiddelen uit eerder klinisch onderzoek binnen 4 weken
  3. Chemotherapie, immunotherapie of middelen tegen kanker binnen 4 weken
  4. hormonale therapie

• Behandeling vóór studie met

  1. Sterke remmers en sterke of matige inductoren van CYP3A4
  2. Radiotherapie met een breed bestralingsveld binnen 4 weken,
• Met uitzondering van alopecia of toxiciteit gerelateerd aan het gebruik van gonadotropine-afgevende hormoonagonisten, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE graad 1 op het moment van de onderzoeksbehandeling
• Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch behandeld en stabiel en zonder steroïden
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder actieve leverziekte (anders dan maligniteit), actieve bloedingsdiathesen of actieve infectie, waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

Uitsluitingscriteria Deel C

• Reeds bestaande graad 2 of hoger chronische diarree
• Grote darmoperatie die naar de mening van de onderzoeker de patiënt moet uitsluiten
• Gebruik van antibiotica om chronische infecties te behandelen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
• Gevoelige of smal therapeutische substraten van CYP2D6
• Ernstige of matige leverfunctiestoornis
• Aanhoudende ongecontroleerde hypertensie (systolisch >160 mmHg/ diastolisch >100 mmHg

Uitsluitingscriteria Deel D

• Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5 en CYP2C8 indien ingenomen binnen de vermelde wash-out-perioden vóór de eerste dosis
• Blootstelling aan gevoelige substraten of substraten met een smal therapeutisch bereik van de geneesmiddelmetaboliserende enzymen CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of de geneesmiddeltransporteiwitten Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 en OCT2 binnen de geschikte wash-outperiode vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Hemopoëtische groeifactoren binnen 2 weken voorafgaand aan het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten die op dit moment of in de voorgaande 12 maanden een van de volgende procedures of aandoeningen hebben doorgemaakt: coronaire bypasstransplantaat, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen New York Heart Association Graad ≥2, supraventriculaire aritmieën waaronder atriumfibrilleren, die ongecontroleerde, hemorragische of trombotische beroerte zijn, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen of enige andere bloeding van het centrale zenuwstelsel.
• Abnormale ECHO of MUGA bij baseline <55%.
• Patiënten met diabetes type I of ongecontroleerd type II zoals beoordeeld door de onderzoeker