AZD8186 Première étude chez le patient à dose croissante

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude
• Homme ou femme, âgé de 18 ans et plus
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement prouvé du cancer de la prostate, du sqNSCLC, du TNBC ou d'une tumeur maligne solide déficiente en PTEN connue, et réfractaire aux thérapies standard.
• Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer
• Statut de performance OMS/ECOG de 0 à 1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et espérance de vie minimale de 12 semaines
• Les tumeurs connues pour avoir des altérations génomiques dans PTEN ou PIK3CB par les résultats des tests locaux peuvent également être éligibles.

Partie B - Tumeur pouvant faire l'objet de biopsies appariées selon l'avis de l'investigateur. Patients atteints de TNBC ou de mCRPC : tumeurs déficientes en PTEN

Parties A, B ou D1 (mCRPC)

• Le PSA au dépistage doit être ≥ 2 µg/L.
• La ligne de traitement précédente comprenait la réponse à l'anti-androgène, la progression documentée après le retrait de l'anti-androgène.
• Concentration sérique de testostérone ≤ 50 ng/dL soutenue par castration médicale ou chirurgicale

Parties A, B ou D (TNBC)

- Récepteur aux œstrogènes, récepteur à la progestérone et adénocarcinome avancé du sein HER2 négatif.

Parties A, B ou D1 (malignités solides) - Fourniture consentie de blocs/lames inclus dans de la paraffine fixée au formol à partir de l'échantillon de tissu le plus récent.

Partie C (tous les patients) :

• Peut avoir reçu un traitement avec de l'acétate d'abiratérone, de l'enzalutamide et/ou une chimiothérapie antérieure (docétaxel)
• Concentration sérique de testostérone ≤ 50 ng/dL soutenue par une castration médicale ou chirurgicale.
• Preuve précoce ou confirmée d'une maladie évolutive.
• La dernière valeur de PSA doit avoir une augmentation ≥ 25 % de la première valeur de PSA et une augmentation absolue de ≥ 2 ng/mL par rapport à la première valeur de PSA
• Potassium sérique > 3,5 mmol/L

Parties C2 et D2

- Altération PTEN éligible déterminée de manière prospective déterminée par séquençage de nouvelle génération, protéine déficiente déterminée par mutation/amplification IHC ou PIK3CB.

Partie D2

- Maladie mesurable (au moins 1 lésion ≥10 mm de diamètre le plus long ou pour les ganglions lymphatiques petit axe ≥15 mm) par CT/IRM

Critère d'exclusion

• Traitement avant l'étude avec

  1. Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines
  2. Agents expérimentaux de l'étude clinique précédente dans les 4 semaines
  3. Chimiothérapie, immunothérapie ou agents anticancéreux dans les 4 semaines
  4. hormonothérapie

• Traitement avant l'étude avec

  1. Inhibiteurs puissants et inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4
  2. Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines,
• À l'exception de l'alopécie ou des toxicités liées à l'utilisation d'agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieur au grade CTCAE 1 au moment du traitement à l'étude
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales sauf traitement asymptomatique et stable et ne nécessitant pas de stéroïdes
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris une maladie hépatique active (autre que la malignité), des diathèses hémorragiques actives ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Critères d'exclusion Partie C

• Diarrhée chronique préexistante de grade 2 ou supérieur
• Chirurgie intestinale majeure qui, de l'avis de l'investigateur, devrait exclure le patient
• Utilisation d'antibiotiques pour traiter les infections chroniques dans les 28 jours précédant la première dose
• Substrats sensibles ou à marge thérapeutique étroite du CYP2D6
• Insuffisance hépatique sévère ou modérée
• Hypertension non contrôlée persistante (systolique >160 mmHg/diastolique >100 mmHg

Critères d'exclusion Partie D

• Exposition à des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/5 et du CYP2C8 s'ils sont pris dans les périodes de sevrage indiquées avant la première dose
• Exposition à des substrats sensibles ou à plage thérapeutique étroite des enzymes métabolisant les médicaments CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou des transporteurs de médicaments Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 pendant la période de sevrage appropriée avant la première dose du traitement à l'étude.
• Facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 2 semaines précédant la réception du médicament à l'étude.
• Patients ayant subi l'une des procédures ou affections suivantes actuellement ou au cours des 12 mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association Grade ≥2, arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire, qui sont des accidents vasculaires cérébraux incontrôlés, hémorragiques ou thrombotiques, y compris des accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement du système nerveux central.
• ECHO ou MUGA anormal au départ < 55 %.
• Patients atteints de diabète de type I ou de type II non contrôlé, à en juger par l'investigateur