AZD8186 Primera vez en el estudio de dosis ascendente del paciente

Criterios de inclusión:

• Entrega de un consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Hombre o mujer, mayor de 18 años
• Diagnóstico probado histológica o citológicamente de cáncer de próstata, sqNSCLC, TNBC o malignidad sólida conocida con deficiencia de PTEN, y es refractario a las terapias estándar.
• Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas adecuadas, no estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil.
• Estado funcional de la OMS/ECOG de 0 a 1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas
• Los tumores que se sabe que tienen alteraciones genómicas en PTEN o PIK3CB según los resultados de las pruebas locales también pueden ser elegibles.

Parte B: tumor susceptible de tomar biopsias pareadas según la opinión del investigador. Pacientes con TNBC o mCRPC: tumores con deficiencia de PTEN

Partes A, B o D1 (mCRPC)

• El PSA en la selección debe ser ≥2 µg/L.
• La línea anterior de tratamiento incluía la respuesta al antiandrógeno, la progresión documentada después de la retirada del antiandrógeno.
• Concentración sérica de testosterona ≤50 ng/dL sostenida por castración médica o quirúrgica

Partes A, B o D (TNBC)

- Adenocarcinoma avanzado de mama con receptor de estrógeno, receptor de progesterona y HER2 negativo.

Partes A, B o D1 (neoplasias malignas sólidas): suministro autorizado de bloques/portaobjetos fijados en formalina e incluidos en parafina de la muestra de tejido más reciente.

Parte C (todos los pacientes):

• Puede haber recibido tratamiento con acetato de abiraterona, enzalutamida y/o una quimioterapia previa (docetaxel)
• Concentración sérica de testosterona ≤50 ng/dL sostenida por castración médica o quirúrgica.
• Evidencia temprana o confirmada de enfermedad progresiva.
• El último valor de PSA debe tener un aumento de ≥ 25 % del primer valor de PSA y un aumento absoluto de ≥ 2 ng/mL sobre el primer valor de PSA
• Potasio sérico > 3,5 mmol/L

Partes C2 y D2

- Alteración de PTEN elegible determinada prospectivamente determinada por secuenciación de próxima generación, deficiencia de proteína determinada por IHC o mutación/amplificación de PIK3CB.

Parte D2

- Enfermedad medible (al menos 1 lesión ≥10 mm de diámetro más largo o para ganglios linfáticos de eje corto ≥15 mm) por CT/MRI

Criterio de exclusión

• Tratamiento antes del estudio con

  1. Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas
  2. Agentes en investigación de estudios clínicos previos dentro de las 4 semanas
  3. Quimioterapia, inmunoterapia o agentes anticancerígenos dentro de las 4 semanas
  4. terapia hormonal

• Tratamiento antes del estudio con

  1. Inhibidores fuertes e inductores fuertes o moderados de CYP3A4
  2. Radioterapia con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas,
• Con la excepción de la alopecia o las toxicidades relacionadas con el uso de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior al grado 1 de CTCAE en el momento del tratamiento del estudio.
• Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que se trate asintomática y sea estable y no requiera esteroides
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la enfermedad hepática activa (que no sea una neoplasia maligna), diátesis hemorrágica activa o infección activa, como hepatitis B, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Criterios de exclusión Parte C

• Diarrea crónica preexistente de grado 2 o superior
• Cirugía intestinal mayor que, en opinión del investigador, debe excluir al paciente
• Uso de antibióticos para tratar infecciones crónicas dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis
• Sustratos sensibles o de rango terapéutico estrecho de CYP2D6
• Insuficiencia hepática severa o moderada
• Hipertensión persistente no controlada (sistólica >160 mmHg/ diastólica >100 mmHg

Criterios de exclusión Parte D

• Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4/5 y CYP2C8 si se toman dentro de los períodos de lavado establecidos antes de la primera dosis
• Exposición a sustratos sensibles o de rango terapéutico estrecho de las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o los transportadores de fármacos Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 y OCT2 dentro del período de lavado adecuado antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Factores de crecimiento hemopoyético en las 2 semanas anteriores a recibir el fármaco del estudio.
• Pacientes que han experimentado cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones actualmente o en los 12 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva Grado ≥2 de la New York Heart Association, arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, que son accidentes cerebrovasculares no controlados, hemorrágicos o trombóticos, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del sistema nervioso central.
• ECHO o MUGA anormal al inicio <55%.
• Pacientes con Diabetes Tipo I o Tipo II no controlada a juicio del Investigador