AZD8186 Pierwszy raz w badaniu rosnącej dawki pacjenta

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem
• Mężczyzna lub kobieta, w wieku 18 lat i więcej
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka gruczołu krokowego, sqNSCLC, TNBC lub znanego litego nowotworu złośliwego z niedoborem PTEN i jest oporne na standardowe terapie.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, nie karmić piersią i muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania.
• Stan sprawności WHO/ECOG od 0 do 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni
• Guzy, o których wiadomo, że mają zmiany genomowe w PTEN lub PIK3CB na podstawie lokalnych wyników testów, również mogą się kwalifikować.

Część B – Guz podatny na pobranie par biopsji w opinii badacza. Pacjenci z TNBC lub mCRPC: Guzy z niedoborem PTEN

Części A, B lub D1 (mCRPC)

• PSA podczas badania przesiewowego musi wynosić ≥2 µg/L.
• Poprzednia linia leczenia obejmowała odpowiedź na antyandrogen, progresję udokumentowano po odstawieniu antyandrogenu.
• Stężenie testosteronu w surowicy ≤50 ng/dl utrzymane po kastracji medycznej lub chirurgicznej

Części A, B lub D (TNBC)

- Receptor estrogenowy, receptor progesteronowy i HER2-ujemny zaawansowany gruczolakorak piersi.

Części A, B lub D1 (nowotwory lite) — Zgoda na dostarczenie utrwalonych w formalinie bloczków/szkiełek zatopionych w parafinie z ostatniej próbki tkanki.

Część C (wszyscy pacjenci):

• Mógł być leczony octanem abirateronu, enzalutamidem i/lub jedną wcześniejszą chemioterapią (docetakselem)
• Stężenie testosteronu w surowicy ≤50 ng/dl utrzymane po kastracji medycznej lub chirurgicznej.
• Wczesne lub potwierdzone dowody na postępującą chorobę.
• Ostatnia wartość PSA powinna wzrosnąć o ≥ 25% pierwszej wartości PSA i bezwzględny wzrost o ≥2 ng/ml w stosunku do pierwszej wartości PSA
• Stężenie potasu w surowicy > 3,5 mmol/l

Części C2 i D2

- Prospektywnie określona kwalifikująca się zmiana PTEN określona przez sekwencjonowanie nowej generacji, niedobór białka określony przez mutację/amplifikację IHC lub PIK3CB.

Część D2

- Mierzalna choroba (co najmniej 1 zmiana o najdłuższej średnicy ≥10 mm lub węzły chłonne o krótszej osi ≥15 mm) za pomocą CT/MRI

Kryteria wyłączenia

• Leczenie przed badaniem z

  1. nitrozomocznik lub mitomycyna C w ciągu 6 tygodni
  2. Czynniki badawcze z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 4 tygodni
  3. Chemioterapia, immunoterapia lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni
  4. terapia hormonalna

• Leczenie przed badaniem z

  1. Silne inhibitory oraz silne lub umiarkowane induktory CYP3A4
  2. Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni,
• Z wyjątkiem łysienia lub toksyczności związanej ze stosowaniem agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopień 1 CTCAE w czasie leczenia badanym
• Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są leczone bezobjawowo i stabilne i nie wymagają sterydów
• Dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym czynną chorobę wątroby (inną niż nowotwór złośliwy), czynną skazę krwotoczną lub czynną infekcję, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).

Kryteria wykluczenia Część C

• Istniejąca wcześniej przewlekła biegunka stopnia 2 lub wyższego
• Poważna operacja jelita grubego, która w ocenie Badacza powinna wykluczyć chorego
• Stosowanie antybiotyków w leczeniu przewlekłych zakażeń w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki
• Substraty CYP2D6 wrażliwe lub o wąskim zakresie terapeutycznym
• Ciężkie lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby
• Utrzymujące się niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe >160 mmHg/ rozkurczowe >100 mmHg

Kryteria wykluczenia Część D

• Ekspozycja na silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4/5 i CYP2C8, jeśli zostały przyjęte w podanych okresach wymywania przed pierwszą dawką
• Ekspozycja na wrażliwe lub o wąskim zakresie terapeutycznym substraty enzymów metabolizujących leki CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub transporterów leków Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2 w odpowiednim okresie wypłukiwania przed pierwszą dawką badanego leku.
• Hemopoetyczne czynniki wzrostu w ciągu 2 tygodni przed otrzymaniem badanego leku.
• Pacjenci, u których obecnie lub w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpił którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów: pomostowanie aortalno-wieńcowe, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥2 według New York Heart Association, arytmie nadkomorowe, w tym migotanie przedsionków, które są niekontrolowanym udarem krwotocznym lub zakrzepowym, w tym przemijającym napadem niedokrwiennym lub jakimkolwiek innym krwawieniem do ośrodkowego układu nerwowego.
• Nieprawidłowe ECHO lub MUGA na początku badania <55%.
• Pacjenci z cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II według oceny badacza