A 部分：AZD8186 单一疗法和 C2 部分：醋酸阿比特龙与 AZD8186 的组合和 D1 部分：AZD2014 与 AZD8186 的组合在晚期去势抵抗性前列腺癌 CRPC 和鳞状非小细胞肺癌 sqNSCLC 和三阴性乳腺癌 TNBC-临床试验注册中心-ICH GCP

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项针对晚期去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)、鳞状非小细胞肺癌 (sqNSCLC)、三阴性乳腺癌 (TNBC) 和已知 PTEN 患者口服 AZD8186 的 I 期、开放标签、多中心研究-缺陷/突变或 PIK3CB 突变/扩增的晚期实体恶性肿瘤。该研究设计允许通过密集的安全监测来增加剂量，以确保患者的安全。

本研究分为 4 个部分：A 部分，单药治疗剂量递增，B 部分，在 PTEN 缺陷患者中以单药治疗预期治疗剂量和方案进行单药治疗扩展队列，C 部分，AZD8186 添加至阿比特龙accetate（使用泼尼松）治疗 - 剂量/时间表发现，然后是 PTEN 缺陷/突变或 PIK3CB 突变的 mCRPC 和 D 部分，AZD8186 与 AZD2014（一种新型双 mTORC1/2 抑制剂）剂量/时间表发现，然后是扩展PTEN 缺陷/突变或 PIK3CB 突变的 TNBC 阶段。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

147

阶段

阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

加拿大
- Ontario
  - Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
    - Research Site
美国
- Massachusetts
  - Boston、Massachusetts、美国、02215
    - Research Site
- Michigan
  - Detroit、Michigan、美国、48201
    - Research Site
- New York
  - New York、New York、美国、10065
    - Research Site
- Washington
  - Seattle、Washington、美国、98109
    - Research Site
- Wisconsin
  - Madison、Wisconsin、美国、53792-5666
    - Research Site
英国
- - Cambridge、英国、CB2 0QQ
    - Research Site
  - London、英国、WC1E 6BT
    - Research Site
  - Manchester、英国、M20 4BX
    - Research Site
  - Sutton、英国、SM1 2DL
    - Research Site
西班牙
- - Barcelona、西班牙、08035
    - Research Site
  - Barcelona、西班牙、8036
    - Research Site
  - Pozuelo de Alarcon、西班牙、28223
    - Research Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年至 130年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

在任何研究特定程序之前提供签署并注明日期的书面知情同意书
男性或女性，年满 18 岁及以上
经组织学或细胞学证实的前列腺癌、sqNSCLC、TNBC 或已知 PTEN 缺陷实体恶性肿瘤的诊断，并且标准疗法难以治愈。
女性应采取适当的避孕措施，而不是母乳喂养，如果有生育能力，则在开始给药前必须进行阴性妊娠试验
WHO/ECOG 体能状态 0 至 1，在过去 2 周内没有恶化，最低预期寿命为 12 周
根据当地测试结果已知在 PTEN 或 PIK3CB 中具有基因组改变的肿瘤也可能符合条件。

B 部分——研究者认为适合进行成对活检的肿瘤。患有 TNBC 或 mCRPC 的患者：PTEN 缺陷肿瘤

A、B 或 D1 部分（mCRPC）

筛选时的 PSA 必须≥2 µg/L。
前线治疗包括对抗雄激素的反应、停用抗雄激素后记录的进展。
药物或手术去势维持的血清睾酮浓度≤50 ng/dL

A、B 或 D 部分 (TNBC)

- 雌激素受体、孕激素受体和HER2阴性的晚期乳腺癌。

A、B 或 D1 部分（实体恶性肿瘤）- 同意提供来自最新组织样本的福尔马林固定石蜡包埋块/载玻片。

C 部分（所有患者）：

可能接受过醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺和/或一种既往化疗（多西紫杉醇）治疗
通过药物或手术去势维持血清睾酮浓度≤50 ng/dL。
进行性疾病的早期或确认证据。
最后一个 PSA 值应该比第一个 PSA 值增加 ≥ 25%，并且比第一个 PSA 值绝对增加 ≥ 2 ng/mL
血清钾 > 3.5 mmol/L

C2 和 D2 部分

- 通过下一代测序确定的前瞻性确定合格的 PTEN 改变，通过 IHC 或 PIK3CB 突变/扩增确定的蛋白质缺陷。

D2部分

-通过 CT/MRI 可测量的疾病（至少 1 个病变≥10 毫米最长直径或淋巴结短轴 ≥15 毫米）

排除标准

研究前的治疗
1. 6周内亚硝基脲或丝裂霉素C
2. 4 周内来自先前临床研究的研究药物
3. 4周内化疗、免疫治疗或抗癌药物
4. 荷尔蒙疗法
研究前的治疗
1. CYP3A4 的强抑制剂和强或中度诱导剂
2. 4周内大范围放疗，
除了脱发或与使用促性腺激素释放激素激动剂相关的毒性外，在研究治疗时任何未解决的先前治疗大于 CTCAE 1 级的毒性
脊髓压迫或脑转移，除非经过无症状治疗且病情稳定且不需要类固醇
严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括活动性肝病（恶性肿瘤除外）、活动性出血素质或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV)。

排除标准 C 部分

预先存在的 2 级或更高级别的慢性腹泻
研究者认为应排除患者的大肠手术
在首次给药前 28 天内使用抗生素治疗慢性感染
CYP2D6 的敏感或窄治疗范围底物
重度或中度肝功能损害
持续不受控制的高血压（收缩压>160 mmHg/舒张压>100 mmHg

排除标准 D 部分

如果在首次给药前规定的清除期内服用，则暴露于 CYP3A4/5 和 CYP2C8 的强效或中度抑制剂或诱导剂
在研究治疗药物首次给药前的适当洗脱期内，暴露于药物代谢酶 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或药物转运蛋白 Pgp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1 和 OCT2 的敏感或窄治疗范围底物。
接受研究药物前 2 周内的造血生长因子。
当前或过去 12 个月内经历过以下任何手术或病症的患者：冠状动脉旁路移植术、血管支架、心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭纽约心脏协会 ≥ 2 级、室上性心律失常，包括心房颤动、这是不受控制的、出血性或血栓性中风，包括短暂性脑缺血发作或任何其他中枢神经系统出血。
基线时异常 ECHO 或 MUGA <55%。
研究者判断患有 I 型糖尿病或不受控制的 II 型糖尿病患者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：非随机化
介入模型：并行分配
屏蔽：无（打开标签）

手臂数量

6

武器和干预

参与者组/臂	干预/治疗
实验性的：A 部分：AZD8186 单一疗法患者将在第 1 天接受单次给药，然后进行多次给药。最初的时间表将使用 AZD8186 的间歇给药。	药品：A 部分：AZD8186 单一疗法最初的时间表将使用 AZD8186 的间歇给药。后续队列中的剂量、频率和时间表可能会根据安全性、耐受性、药代动力学和临床前数据进行修改。
实验性的：C2 部分：AZD8186/阿比特龙患者将接受为期一周的醋酸阿比特龙和泼尼松治疗，然后与 AZD8186 联合给药。	药品：C2 部分：醋酸阿比特龙与 AZD8186 的组合 AZD8186 的剂量扩展在 C1 部分确定的剂量添加到批准剂量的醋酸阿比特龙（与泼尼松）
实验性的：D1 部分：AZD8186 和 AZD2014 与 AZD8186 和 AZD2014 的组合给药均按间歇时间表给药，每个 IMP 的剂量水平不断增加，以寻找组合剂量	药品：D1 部分：AZD2014 与 AZD8186 的组合 AZD8186 联合 AZD2014 的剂量和时间表发现
实验性的：B 部分：AZD8186 单一疗法 B 部分 - 多次给药的间歇给药方案	药品：B 部分：AZD8186 单一疗法 B 部分的剂量和时间表等于或低于 A 部分
实验性的：D2 部分：AZD8186/AZD2014 扩大的患者队列将以 D1 部分中确定的耐受联合剂量水平进行治疗	药品：D2 部分 AZD2014 与 AZD8186 组合在 D1 部分确定的剂量下组合 AZD8186/AZD2014 剂量扩展
实验性的：C1 部分：AZD8186 和阿比特龙患者将接受为期一周的醋酸阿比特龙和泼尼松治疗，随后以 AZD8186 的递增剂量与 AZD8186 联合给药，以寻找剂量	药品：C1 部分：醋酸阿比特龙与 AZD8186 的组合 AZD8186 的剂量和时间表发现添加到批准的标记剂量的醋酸阿比特龙（与泼尼松）中。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
安全性和耐受性大体时间：常规安全性评估，贯穿患者接受 AZD8186 治疗的最后一剂研究治疗结束后最多 30 天。	通过测量 AE、SAE（包括死亡）、包括心电图、身体检查、脉搏、血压、体重、实验室变量在内的安全措施，评估 AZD8186 作为单一疗法或与醋酸阿比特龙（与泼尼松）或 AZD2014 联合使用时的安全性和耐受性	常规安全性评估，贯穿患者接受 AZD8186 治疗的最后一剂研究治疗结束后最多 30 天。

次要结果测量

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

AstraZeneca

调查人员

研究主任：Michele Mochetta, MD、AstraZeneca

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年7月9日

初级完成 (实际的)

2019年3月31日

研究完成 (实际的)

2020年2月7日

研究注册日期

首次提交

2013年6月17日

首先提交符合 QC 标准的

2013年6月20日

首次发布 (估计)

2013年6月24日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年5月29日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年5月28日

最后验证

2020年5月1日

结果测量	措施说明	大体时间
A 部分：具有剂量限制性毒性 (DLT) 的可评估患者的数量。大体时间：在多次给药的前 21 天内评估 DLT。	测量在 AZD8186 单一疗法的递增剂量水平和不同的间歇和连续剂量方案下报告剂量限制毒性 (DLT) 的可评估患者的数量	在多次给药的前 21 天内评估 DLT。
A、B、C + D 部分：AZD8186 单一疗法或联合疗法的抗肿瘤活性大体时间：从基线到疾病进展或撤回同意，每 12 周（非前列腺患者）或每 6 周（前列腺患者）	使用 RECIST 1.1 或前列腺癌临床试验工作组 (PCWG2) 标准评估前列腺癌患者的肿瘤反应	从基线到疾病进展或撤回同意，每 12 周（非前列腺患者）或每 6 周（前列腺患者）
A、B、C 和 D 部分：AZD8186 单一疗法或联合疗法的抗肿瘤活性大体时间：筛选时的 PSA，第 1、8 和 15 天，然后每 28 天，停止治疗（平均 4 个月后），30 天随访：第 1、56 和 84 天的 CTC 计数，然后每 12 周，停止时（平均 4 个月后）。	测量前列腺癌患者循环前列腺特异性抗原 (PSA) 和循环肿瘤细胞 (CTC) 计数的变化。	筛选时的 PSA，第 1、8 和 15 天，然后每 28 天，停止治疗（平均 4 个月后），30 天随访：第 1、56 和 84 天的 CTC 计数，然后每 12 周，停止时（平均 4 个月后）。
A + B 部分：AZD8186 的血浆浓度和药代动力学参数（Cmax、tmax、AUC、终末速率常数、清除率、半衰期、分布容积和平均阻力时间）大体时间：第一次给药前和治疗的前 28 天	血液样本将在 2 个密集的 PK 收集日的多个时间点收集，并在额外的日子进行稀疏采样。	第一次给药前和治疗的前 28 天
A + B 部分：血液样本中的 4 β-羟基胆固醇浓度。大体时间：将从所有患者收集血样，用于 A 部分和 B 部分中第 1 天给药前和第 22 天早晨给药前的 4 次 β-羟基胆固醇浓度测量。	了解AZD8186的CYP3A4诱导电位	将从所有患者收集血样，用于 A 部分和 B 部分中第 1 天给药前和第 22 天早晨给药前的 4 次 β-羟基胆固醇浓度测量。
B 部分：初步评估 AZD8186 作为单一疗法的抗肿瘤活性大体时间：将收集成对的肿瘤活检；一个在治疗前，另一个在治疗期间（在治疗的第 2 周，至少连续 3 天给药后 2-4 小时后）	评估 PTEN 缺陷型 TNBC 或 mCRPC 肿瘤组织中机制生物标志物的证据	将收集成对的肿瘤活检；一个在治疗前，另一个在治疗期间（在治疗的第 2 周，至少连续 3 天给药后 2-4 小时后）
B部分：获得AZD8186在肿瘤中的药效初步评估大体时间：将收集成对的肿瘤活检；一个在治疗前，另一个在治疗期间（至少连续 3 天给药后，治疗第二周给药后 2-4 小时）	评估肿瘤组织中药效学生物标志物的变化	将收集成对的肿瘤活检；一个在治疗前，另一个在治疗期间（至少连续 3 天给药后，治疗第二周给药后 2-4 小时）
A 部分：AZD8186 的尿液浓度和药代动力学参数（Cmax、tmax、AUC、终末速率常数、清除率、半衰期、分布容积和平均停留时间）大体时间：将在多个时间点收集尿样：第 1 天（给药前、给药后 15 分钟、给药后 30 分钟）；第 3 周的最后给药日（给药前和给药后 15 分钟）	AZD8186的药代动力学评价	将在多个时间点收集尿样：第 1 天（给药前、给药后 15 分钟、给药后 30 分钟）；第 3 周的最后给药日（给药前和给药后 15 分钟）
C 部分：通过 AZD8186 与醋酸阿比特龙（和泼尼松）的剂量限制毒性评估的安全性和耐受性大体时间：在多次给药的前 21 天内评估的 DLT	AZD8186 以不同剂量和方案与阿比特龙（与强的松）联合给药时的剂量限制性毒性	在多次给药的前 21 天内评估的 DLT
C 部分：AZD8186、其主要代谢物 M1 和阿比特龙的药代动力学和暴露大体时间：将在筛选和前 28 天联合治疗结束之间的 2 个密集 PK 收集日的多个时间点收集血样。	评估联合给药对 AZD8186、其主要代谢物 M1 和阿比特龙的药代动力学和暴露的影响	将在筛选和前 28 天联合治疗结束之间的 2 个密集 PK 收集日的多个时间点收集血样。
C 部分：阿比特龙的稳态暴露大体时间：将在筛选和前 28 天联合治疗结束之间的 2 个密集 PK 收集日的多个时间点收集血样。	在不存在和存在稳态 AZD8186 的情况下测量阿比特龙的稳态暴露	将在筛选和前 28 天联合治疗结束之间的 2 个密集 PK 收集日的多个时间点收集血样。
C 部分：AZD8186 与醋酸阿比特龙组合的稳态暴露大体时间：将在筛选和前 28 天联合治疗结束之间的 2 个密集 PK 收集日的多个时间点收集血样。	测量 AZD8186 与醋酸阿比特龙联用时的稳态暴露，并与之前作为单一疗法给药时的稳态暴露进行比较	将在筛选和前 28 天联合治疗结束之间的 2 个密集 PK 收集日的多个时间点收集血样。
D 部分：测量 AZD8186 与 AZD2014 组合的剂量限制毒性。大体时间：在多次给药的前 21 天内评估的 DLT	AZD8186 和 AZD2014 组合的安全性和耐受性	在多次给药的前 21 天内评估的 DLT
D 部分：联合给药时 AZD8186、其主要代谢物 M1 和 AZD2014 的单剂量和多剂量药代动力学和暴露暴露评估大体时间：将在 AZD8186 和 AZD2014 单一疗法磨合期、第 0 周期（单剂量）、第 9 天（多剂量）的密集 PK 收集日的多个时间点收集血样	测量 AZD8186、其主要代谢物 M1 和 AZD2014 联合给药时的药代动力学和暴露情况	将在 AZD8186 和 AZD2014 单一疗法磨合期、第 0 周期（单剂量）、第 9 天（多剂量）的密集 PK 收集日的多个时间点收集血样
D 部分：在多剂量 AZD8186 存在和不存在的情况下，测量最后一周 AZD2014 剂量后对 AZD2014 的暴露。大体时间：将在 AZD8186 和 AZD2014 单一疗法磨合期、第 0 周期（单剂量）、治疗第 9 天（多剂量）的密集 PK 收集日的多个时间点收集血样	在不存在和存在多剂量 AZD8186 的情况下对 AZD2014 的暴露评估	将在 AZD8186 和 AZD2014 单一疗法磨合期、第 0 周期（单剂量）、治疗第 9 天（多剂量）的密集 PK 收集日的多个时间点收集血样
D 部分：在不存在和存在多剂量 AZD2014 的情况下，测量 AZD8186 第 4 次给药剂量的暴露大体时间：将在 AZD8186 和 AZD2014 单一疗法磨合期、第 0 周期（单剂量）、第 9 天（多剂量）的密集 PK 收集日的多个时间点收集血样	在不存在和存在多剂量 AZD2014 的情况下评估 AZD8186 的暴露	将在 AZD8186 和 AZD2014 单一疗法磨合期、第 0 周期（单剂量）、第 9 天（多剂量）的密集 PK 收集日的多个时间点收集血样

AZD8186 首次患者递增剂量研究

研究概览

地位

条件

干预/治疗

详细说明

研究类型

注册 (实际的)

阶段

联系人和位置

学习地点

参与标准

资格标准

适合学习的年龄

接受健康志愿者

有资格学习的性别

描述

学习计划

研究是如何设计的？

设计细节

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂

干预/治疗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量

措施说明

大体时间

次要结果测量

结果测量

措施说明

大体时间

合作者和调查者

赞助

调查人员

研究记录日期

研究主要日期

学习开始 (实际的)

初级完成 (实际的)

研究完成 (实际的)

研究注册日期

首次提交

首先提交符合 QC 标准的

首次发布 (估计)

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

上次提交的符合 QC 标准的更新

最后验证

更多信息

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关键字

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