AZD8186 pela primeira vez no estudo de dose ascendente do paciente

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente comprovado de câncer de próstata, sqNSCLC, TNBC ou malignidade sólida deficiente em PTEN conhecida e refratário às terapias padrão.
• As mulheres devem usar medidas contraceptivas adequadas, não amamentar e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar
• Status de desempenho WHO/ECOG 0 a 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas
• Tumores que são conhecidos por terem alterações genômicas em PTEN ou PIK3CB por resultados de testes locais também podem ser elegíveis.

Parte B - Tumor passível de obtenção de biópsias pareadas na opinião do investigador.Pacientes com TNBC ou mCRPC: tumores com deficiência de PTEN

Partes A, B ou D1 (mCRPC)

• O PSA na triagem deve ser ≥2 µg/L.
• A linha de tratamento precedente incluiu resposta ao antiandrógeno, progressão documentada após a retirada do antiandrógeno.
• Concentração sérica de testosterona ≤ 50 ng/dL mantida por castração médica ou cirúrgica

Partes A, B ou D (TNBC)

- Receptor de estrogênio, receptor de progesterona e adenocarcinoma avançado de mama HER2 negativo.

Partes A, B ou D1 (malignidades sólidas) - Fornecimento consentido de blocos/lâminas fixados em formalina e embebidos em parafina da amostra de tecido mais recente.

Parte C (todos os pacientes):

• Pode ter recebido tratamento com acetato de abiraterona, enzalutamida e/ou uma quimioterapia anterior (docetaxel)
• Concentração sérica de testosterona ≤50 ng/dL mantida por castração médica ou cirúrgica.
• Evidência inicial ou confirmada de doença progressiva.
• O último valor de PSA deve ter aumento de ≥ 25% do primeiro valor de PSA e um aumento absoluto de ≥2 ng/mL em relação ao primeiro valor de PSA
• Potássio sérico > 3,5 mmol/L

Partes C2 e D2

- Alteração de PTEN elegível determinada prospectivamente determinada por sequenciamento de próxima geração, deficiência de proteína determinada por IHC ou mutação/amplificação de PIK3CB.

Parte D2

- Doença mensurável (pelo menos 1 lesão ≥10 mm de diâmetro maior ou para linfonodos eixo curto ≥15 mm) por TC/RM

Critério de exclusão

• Tratamento antes do estudo com

  1. Nitrosuréia ou mitomicina C em 6 semanas
  2. Agentes de investigação de estudo clínico anterior dentro de 4 semanas
  3. Quimioterapia, imunoterapia ou agentes anticâncer dentro de 4 semanas
  4. terapia hormonal

• Tratamento antes do estudo com

  1. Inibidores fortes e indutores fortes ou moderados do CYP3A4
  2. Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas,
• Com exceção de alopecia ou toxicidades relacionadas ao uso de agonistas do hormônio liberador de gonadotropina, quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE grau 1 no momento do tratamento do estudo
• Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas sejam tratadas e estáveis ​​e não requeiram esteróides
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo doença hepática ativa (exceto malignidade), diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV).

Critérios de exclusão Parte C

• Diarréia crônica pré-existente de Grau 2 ou superior
• Grande cirurgia intestinal que, na opinião do investigador, deve excluir o paciente
• Uso de antibióticos para tratar infecções crônicas até 28 dias antes da primeira dose
• Substratos sensíveis ou de faixa terapêutica estreita do CYP2D6
• Insuficiência hepática grave ou moderada
• Hipertensão persistente não controlada (sistólica >160 mmHg/ diastólica >100 mmHg

Critérios de Exclusão Parte D

• Exposição a inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP3A4/5 e CYP2C8 se tomados dentro dos períodos de washout antes da primeira dose
• Exposição a substratos sensíveis ou de faixa terapêutica estreita das enzimas metabolizadoras de drogas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou dos transportadores de drogas Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2 dentro do período de wash-out apropriado antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Fatores de crescimento hematopoiéticos dentro de 2 semanas antes de receber o medicamento do estudo.
• Pacientes que sofreram qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições atualmente ou nos 12 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva Grau ≥2 da New York Heart Association, arritmias supraventriculares incluindo fibrilação atrial, que são acidentes vasculares cerebrais descontrolados, hemorrágicos ou trombóticos, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou qualquer outro sangramento do sistema nervoso central.
• ECO ou MUGA anormal na linha de base <55%.
• Pacientes com Diabetes Tipo I ou Tipo II não controlado, conforme julgado pelo Investigador