AZD8186 Впервые в исследовании пациентов с возрастающей дозой

Критерии включения:

• Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
• Мужчина или женщина, в возрасте 18 лет и старше
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака предстательной железы, sqNSCLC, TNBC или известного солидного злокачественного новообразования с дефицитом PTEN, рефрактерного к стандартной терапии.
• Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал.
• Статус работоспособности ВОЗ/ECOG от 0 до 1 без ухудшения по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель
• Опухоли, которые, как известно, имеют геномные изменения в PTEN или PIK3CB по результатам местных тестов, также могут быть приемлемыми.

Часть B - Опухоль, поддающаяся взятию парных биопсий, по мнению исследователя. Пациенты с ТНРМЖ или мКРРПЖ: опухоли с дефицитом PTEN

Части A, B или D1 (мКРРПЖ)

• ПСА при скрининге должен быть ≥2 мкг/л.
• Предыдущая линия лечения включала ответ на антиандроген, прогрессирование было документировано после отмены антиандрогена.
• Концентрация тестостерона в сыворотке крови ≤50 нг/дл, поддерживаемая медикаментозной или хирургической кастрацией.

Части A, B или D (TNBC)

- Рецептор эстрогена, рецептор прогестерона и HER2-отрицательная распространенная аденокарцинома молочной железы.

Части A, B или D1 (солидные злокачественные новообразования) - Согласованное предоставление фиксированных формалином залитых парафином блоков/препаратов из самого последнего образца ткани.

Часть C (все пациенты):

• Возможно, ранее получали лечение абиратерона ацетатом, энзалутамидом и/или один курс химиотерапии (доцетаксел).
• Концентрация тестостерона в сыворотке крови ≤50 нг/дл, подтвержденная медикаментозной или хирургической кастрацией.
• Ранние или подтвержденные признаки прогрессирующего заболевания.
• Последнее значение ПСА должно иметь увеличение ≥ 25% от первого значения ПСА и абсолютное увеличение на ≥ 2 нг/мл по сравнению с первым значением ПСА.
• Калий сыворотки > 3,5 ммоль/л

Части C2 и D2

- Проспективно определенное подходящее изменение PTEN, определенное секвенированием следующего поколения, дефицит белка, определенный с помощью IHC или мутации / амплификации PIK3CB.

Часть D2

- Поддающееся измерению заболевание (по крайней мере 1 поражение ≥10 мм в наибольшем диаметре или для лимфатических узлов по короткой оси ≥15 мм) с помощью КТ/МРТ

Критерий исключения

• Лечение перед исследованием с

  1. Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель
  2. Исследуемые агенты из предыдущего клинического исследования в течение 4 недель
  3. Химиотерапия, иммунотерапия или противораковые препараты в течение 4 недель
  4. гормональная терапия

• Лечение перед исследованием с

  1. Сильные ингибиторы и сильные или умеренные индукторы CYP3A4
  2. Лучевая терапия широким полем облучения в течение 4 недель,
• За исключением алопеции или токсичности, связанной с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, любые неустраненные токсические эффекты от предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала лечения.
• Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного лечения и стабильного состояния, не требующих стероидов.
• Доказательства тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая активное заболевание печени (кроме злокачественных), активный геморрагический диатез или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Критерии исключения Часть C

• Ранее существовавшая хроническая диарея степени 2 или выше
• Обширная операция на кишечнике, которая, по мнению исследователя, должна быть исключена у пациента.
• Использование антибиотиков для лечения хронических инфекций в течение 28 дней до первой дозы
• Чувствительные или узкотерапевтические субстраты CYP2D6
• Тяжелая или умеренная печеночная недостаточность
• Стойкая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое >160 мм рт.ст./диастолическое >100 мм рт.ст.

Критерии исключения, часть D

• Воздействие сильнодействующих или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A4/5 и CYP2C8 при приеме в течение указанных периодов вымывания перед первой дозой
• Воздействие чувствительных или узкотерапевтических субстратов ферментов метаболизма лекарственного средства CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или транспортеров лекарственного средства Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и OCT2 в течение соответствующего периода вымывания перед первой дозой исследуемого препарата.
• Гемопоэтические факторы роста в течение 2 недель до приема исследуемого препарата.
• Пациенты, перенесшие какие-либо из следующих процедур или состояний в настоящее время или в течение предшествующих 12 месяцев: аортокоронарное шунтирование, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность ≥2 степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, суправентрикулярные аритмии, включая мерцательную аритмию, которые являются неконтролируемыми, геморрагическими или тромботическими инсультами, включая преходящие ишемические атаки или любое другое кровотечение центральной нервной системы.
• Отклонение от нормы ECHO или MUGA на исходном уровне <55%.
• Пациенты с диабетом I типа или неконтролируемым диабетом II типа по оценке исследователя.