AZD8186 Prima volta nello studio della dose crescente del paziente

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni
• Diagnosi istologicamente o citologicamente provata di cancro alla prostata, sqNSCLC, TNBC o tumore maligno solido noto con deficit di PTEN ed è refrattario alle terapie standard.
• Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se in età fertile
• Performance status OMS/ECOG da 0 a 1 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane
• Possono essere ammissibili anche i tumori che sono noti per avere alterazioni genomiche in PTEN o PIK3CB dai risultati dei test locali.

Parte B - Tumore suscettibile di prelievo di biopsie accoppiate secondo l'opinione dello sperimentatore. Pazienti con TNBC o mCRPC: tumori con deficit di PTEN

Parti A, B o D1 (mCRPC)

• Il PSA allo screening deve essere ≥2 µg/L.
• La precedente linea di trattamento includeva la risposta all'anti-androgeno, progressione documentata dopo la sospensione dell'anti-androgeno.
• Concentrazione sierica di testosterone ≤50 ng/dL sostenuta da castrazione medica o chirurgica

Parti A, B o D (TNBC)

- Recettore degli estrogeni, recettore del progesterone e adenocarcinoma mammario avanzato HER2 negativo.

Parti A, B o D1 (tumori maligni solidi) - Fornitura consentita di blocchi/vetrini inclusi in paraffina fissati in formalina dal campione di tessuto più recente.

Parte C (tutti i pazienti):

• Può aver ricevuto un trattamento con abiraterone acetato, enzalutamide e/o una precedente chemioterapia (docetaxel)
• Concentrazione sierica di testosterone ≤50 ng/dL sostenuta da castrazione medica o chirurgica.
• Prove precoci o confermate di malattia progressiva.
• L'ultimo valore di PSA dovrebbe avere un aumento di ≥ 25% del primo valore di PSA e un aumento assoluto di ≥2 ng/mL rispetto al primo valore di PSA
• Potassio sierico > 3,5 mmol/L

Parti C2 e D2

- Alterazione PTEN ammissibile determinata in modo prospettico determinata dal sequenziamento di nuova generazione, carenza di proteine ​​​​determinata da mutazione / amplificazione IHC o PIK3CB.

Parte D2

- Malattia misurabile (almeno 1 lesione ≥10 mm di diametro più lungo o per l'asse corto dei linfonodi ≥15 mm) mediante TC / RM

Criteri di esclusione

• Trattamento prima dello studio con

  1. Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane
  2. Agenti sperimentali da precedenti studi clinici entro 4 settimane
  3. Chemioterapia, immunoterapia o agenti antitumorali entro 4 settimane
  4. terapia ormonale

• Trattamento prima dello studio con

  1. Forti inibitori e induttori forti o moderati del CYP3A4
  2. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane,
• Ad eccezione dell'alopecia o delle tossicità correlate all'uso di agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE al momento del trattamento in studio
• Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici trattati e stabili e non richiedano steroidi
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate tra cui malattia epatica attiva (diversa dalla neoplasia), diatesi emorragica attiva o infezione attiva tra cui epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Criteri di esclusione Parte C

• Diarrea cronica preesistente di grado 2 o superiore
• Chirurgia intestinale maggiore che, a parere dello sperimentatore, dovrebbe escludere il paziente
• Uso di antibiotici per trattare le infezioni croniche entro 28 giorni prima della prima dose
• Substrati sensibili o con range terapeutico ristretto del CYP2D6
• Compromissione epatica grave o moderata
• Ipertensione persistente non controllata (sistolica >160 mmHg/ diastolica >100 mmHg

Criteri di esclusione Parte D

• Esposizione a potenti o moderati inibitori o induttori di CYP3A4/5 e CYP2C8 se assunti entro i periodi di washout indicati prima della prima dose
• Esposizione a substrati a range terapeutico sensibile o ristretto degli enzimi metabolizzanti del farmaco CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o dei trasportatori di farmaci Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2 entro il periodo di wash-out appropriato prima della prima dose del trattamento in studio.
• Fattori di crescita emopoietici entro 2 settimane prima di ricevere il farmaco in studio.
• Pazienti che hanno subito una delle seguenti procedure o condizioni attualmente o nei 12 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, stent vascolare, infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥2 secondo la New York Heart Association, aritmie sopraventricolari inclusa fibrillazione atriale, che sono ictus incontrollati, emorragici o trombotici, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altro sanguinamento del sistema nervoso centrale.
• ECHO o MUGA anormali al basale <55%.
• Pazienti con diabete di tipo I o di tipo II non controllato secondo il giudizio dello sperimentatore