リンチ症候群またはMSIを伴う結腸直腸癌患者における樹状細胞ワクチン接種
目的:
この Radboud University Nijmegen Medical Center (RUNMC) が開始した研究では、最初の目的は、MSI 陽性の CRC を有する CRC 患者と、MSI 陽性の CRC であることが知られている人のフレームシフト由来のネオアンチゲン負荷 DC によるワクチン接種の毒性 (安全性と実現可能性) を調査することです。まだ疾患の徴候のない生殖細胞系 MMR 遺伝子突然変異の保因者。
この研究の二次的な目的は次のとおりです。
- ペプチドを搭載した DC が、研究集団における腫瘍関連抗原 CEA および特定のフレームシフト由来のネオアンチゲンに対する免疫応答を誘導または増強できることを実証すること。
- 病理学的および臨床的反応を研究する。 標準プロトコルに従って決定された無病生存。
研究デザイン:
この試験は、第 I/II 相非盲検試験です。
調査対象母集団：
成人の2つのグループが予防接種を受けます：
グループ I) 生殖細胞系列の MMR 遺伝子変異を有することが知られている CRC 患者、および MSI 陽性の CRC であるが、MMR 遺伝子の変異状態が不明または陰性の患者。
グループ II) 生殖細胞系列 MMR 遺伝子変異の保因者であることが知られており、まだ疾患の徴候がない人。 すべての参加者は、HLA-A2.1 陽性である必要があります。
調査の概要
詳細な説明
この研究の根拠:
Ex vivo で生成された腫瘍抗原負荷樹状細胞 (DC) は、現在、がん患者の臨床ワクチン接種プロトコルで使用されています。 DCワクチンは安全で、副作用が最小限です。 過去 10 年間に治療を受けた 200 人以上の患者を評価したところ、数人の患者で測定された臨床反応が特定の細胞傷害性 T 細胞反応と直接一致することがわかりました。 研究の大部分は、転移を伴う後期がん患者における DC ワクチンの治療効果を調査しました。 これらの（重度の）前治療を受けた患者では、免疫系が損なわれています。 特定の免疫応答が良好な臨床転帰の指標であるという我々の観察に基づいて、これらの免疫刺激性細胞の潜在能力を、腫瘍量が少ない、または前癌状態のハイリスク患者で最大限に活用する必要があると考えています。
優れた臨床モデルは、リンチ症候群 (遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がんまたは HNPCC としても知られる) 患者など、DNA ミスマッチ修復 (MMR) 遺伝子の 1 つに生殖細胞変異を持つキャリアです。 これらの人々は、前癌性腺腫から数年以内に発生した結腸直腸癌の生涯リスクが 60 ～ 80% あります。 リンチ症候群の結腸直腸癌は、腺腫の段階であっても強力なリンパ球浸潤を特徴とするため、免疫系は潜在的に非常に重要であると考えられています。 影響を受けた癌病変では、MMR 機能不全により、マイクロサテライトと呼ばれる短い反復 DNA 配列にフレームシフト変異が生じます。 コード領域では、これらの突然変異は遺伝子機能を破壊し、ネオペプチドの産生につながることが実証されています。 これらのネオペプチドは次のとおりです。1)フレームシフト変異は腫瘍細胞とその前悪性前駆細胞でのみ発生するため、腫瘍特異的、2)同じ遺伝子がミスマッチ修復欠陥の影響を受けるため、患者間で非常に類似しており、3)細胞傷害性T細胞であるため免疫原性があります。 (CTL) およびヘルパー T 細胞は、リンチ症候群患者の血液から in vitro で誘導できます。 同様の機序が、全結腸直腸癌の約 10 ～ 15% を占める MMR 機能障害を伴う散発性結腸癌でも発生します 2。
目的:
この Radboud University Nijmegen Medical Center (RUNMC) が開始した研究では、最初の目的は、MSI 陽性の CRC を有する CRC 患者と、MSI 陽性の CRC であることが知られている人のフレームシフト由来のネオアンチゲン負荷 DC によるワクチン接種の毒性 (安全性と実現可能性) を調査することです。まだ疾患の徴候のない生殖細胞系 MMR 遺伝子突然変異の保因者。
この研究の第 2 の目的は、ペプチドを負荷した DC が、研究集団における腫瘍関連抗原 CEA および特定のフレームシフト由来ネオアンチゲンに対する免疫応答を誘導または増強できることを実証することです。 そして、病理学的および臨床的反応を研究したいと考えています。 標準プロトコルに従って決定された無病生存。
研究デザイン:
この試験は、第 I/II 相非盲検試験です。
調査対象母集団：
成人の2つのグループが予防接種を受けます：
グループ I) 生殖細胞系列の MMR 遺伝子変異を有することが知られている CRC 患者、および MSI 陽性の CRC であるが、MMR 遺伝子の変異状態が不明または陰性の患者。
グループ II) 生殖細胞系列 MMR 遺伝子変異の保因者であることが知られており、まだ疾患の徴候がない人。 すべての参加者は、HLA-A2.1 陽性である必要があります。
主な研究のエンドポイント:
この研究の最初の目的は、フレーム シフト由来のネオアンチゲン搭載 DC によるワクチン接種の毒性 (安全性と実現可能性) です。 これは、有害事象の共通用語基準バージョン 3.0 に従って有害事象を記録することによって測定されます。
この研究の第 2 の目的は、ペプチドを負荷した DC が、研究集団における腫瘍関連抗原 CEA および特定のフレームシフト由来ネオアンチゲンに対する免疫応答を誘導または増強できることを実証することです。 免疫応答は、次のように評価されます。
- KLHに対する増殖性および体液性反応
- KLH刺激PBMCのサイトカイン産生
- 末梢血における腫瘍抗原特異的 T 細胞応答
- DTHからの生検における腫瘍抗原特異的T細胞応答
- DTH からの生検における T 細胞のサイトカイン産生
- DTHからの生検におけるT細胞の細胞毒性
- DTH浸潤リンパ球の免疫組織化学的特徴付け
病理学的および臨床的反応。 無病生存率は、標準プロトコルに従って決定されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
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Gelderland
-
Nijmegen、Gelderland、オランダ、6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
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-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- CRC（グループI）および疾患の徴候のないリンチ症候群保因者（グループII）の組織学的に文書化された証拠
- HLA-A2.1表現型が必要です
- MSI高腫瘍
- WBC >3.0 x 109/l、リンパ球 >0.8 x 109/l、血小板 >100 x 109/l、血清クレアチニン <150 µmol/l、血清ビリルビン <25 µmol/l
- WHO パフォーマンスステータス 0-1 (カルノフスキー 100-70%)
- 年齢 18 ～ 75 歳
- 期待されるフォローアップの妥当性
- 書面によるインフォームドコンセント
除外基準:
- -過去5年間の悪性腫瘍の病歴 適切に治療された皮膚の基底細胞癌または子宮頸部の上皮内癌を除く
- -深刻な活動性感染症、HbsAgまたはHIV陽性（高リスクまたは臨床的に疑われる場合にのみテストしてください）
- 自己免疫疾患または臓器同種移植
- 免疫抑制剤の併用
- 甲殻類に対する既知のアレルギー
- 妊娠中または授乳中の女性
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：MSI陽性のCRC患者
I) MSI陽性のCRC患者に対するアジュバントDCワクチン接種(n=5)
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DCワクチン接種
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実験的：生殖細胞系MMR遺伝子変異の保因者
II) 生殖細胞系 MMR 遺伝子突然変異の保因者 (n=20) に対する予防的 DC ワクチン接種 (CRC の発現なし)
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DCワクチン接種
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CRC患者のフレームシフト由来ネオアンチゲン負荷DCによるワクチン接種の安全性と実現可能性
時間枠：5年
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患者は、研究中、および外来診療所でその後2および6か月間、毒性、自己免疫、および免疫学的反応について追跡されます。 その後は通常診療と同様にフォローアップを行います。 毒性は、臨床毒性基準 NCI CTC バージョン 3.0 を使用して評価されます。 |
5年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ペプチド負荷 DC が腫瘍関連抗原 CEA および特定のフレームシフト由来ネオアンチゲンに対する免疫応答を研究集団で誘導または増強できるかどうかを評価する
時間枠：5年
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5年
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病理学的反応
時間枠：5年
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病理学的評価: 癌腫および/または腺腫の生検が行われます。
1 つは急速冷凍して -80 度で保存し、もう 1 つは緩衝ホルマリンで最大 24 時間固定し、電子レンジ強化手順を使用して処理します。
組織の組成は、炎症細胞のサブセットの免疫組織化学を追加した標準的な組織学を使用して評価されます。
炎症の量と組成は、自動化および半自動化された定量法を使用して定量化されます。
最初の結果に基づいて、サイトカインおよび/またはケモカインに関するmRNA研究が行われ、さらにこれらの分子の受容体に対する免疫組織化学が行われる予定です。
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5年
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臨床反応。標準プロトコルに従って決定された無病生存。
時間枠：5年
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無増悪生存期間は、登録から疾患の最初の再発までの時間として定義されます。
全生存期間は、登録から死亡までの時間として定義されます。
疾患の状態は、患者の病歴、身体検査、結腸内視鏡検査を行うことによって定期的に判断されます。
徴候または症状がいずれかの部位で疾患の再発を示唆している場合は、これを確認または除外するために適切な検査を実施する必要があります。
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5年
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Nicoline Hoogerbrugge-van der Linden, professor、Radboud University Medical Center
- 主任研究者：Jolanda IM de Vries, professor、Radboud University Medical Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- EudraCT 2008-005584-33
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
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