Dendritisk cellevaccination hos patienter med Lynch syndrom eller kolorektal cancer med MSI

Begrundelse for denne undersøgelse:

Ex vivo-genererede og tumorantigen-ladede dendritiske celler (DC) bruges i øjeblikket i kliniske vaccinationsprotokoller hos cancerpatienter. DC-vacciner er sikre med minimale bivirkninger. Ved at evaluere mere end 200 patienter behandlet de sidste ti år fandt vi ud af, at kliniske responser målt hos flere patienter direkte falder sammen med specifikke cytotoksiske T-celleresponser. Størstedelen af ​​undersøgelserne undersøgte de terapeutiske virkninger af DC-vacciner hos cancerpatienter i sent stadium med metastaser. Hos disse (stærkt) forbehandlede patienter er immunsystemet kompromitteret. Baseret på vores observationer om, at et specifikt immunrespons er indikativt for et godt klinisk resultat, mener vi, at det fulde potentiale af disse immunstimulerende celler skal udnyttes i højrisikopatienter med lav tumorbyrde eller i en præcancerøs tilstand.

En god klinisk model er bærere af en kimlinjemutation i et af DNA mismatch repair (MMR) generne, såsom patienter med Lynch syndrom (også kendt som Hereditary Non-Polypose Colorectal Cancer eller HNPCC). Disse personer har en livstidsrisiko på 60-80 % for tyktarmskræft, der er udviklet inden for få år fra et præcancerøst adenom. Immunsystemet menes at være af potentiel stor betydning, da kolorektal cancer i Lynch syndrom er karakteriseret ved en stærk lymfocytinfiltration, selv på stadiet af adenomer. I berørte kræftlæsioner resulterer MMR-dysfunktion i rammeskift-mutationer ved korte, gentagne DNA-sekvenser kaldet mikrosatellitter. I kodende regioner ødelægger disse mutationer genfunktion og har vist sig at føre til produktion af neopeptider. Disse neopeptider er: 1) tumorspecifikke, fordi frameshift-mutationer kun forekommer i tumorceller og deres præmaligne progenitorer, 2) er meget ens mellem patienter, da de samme gener er påvirket af mismatch reparationsdefekten og 3) immunogene, da cytotoksiske T-celler (CTL) og hjælper-T-celler kunne induceres in vitro fra blod fra patienter med Lynch-syndrom. Lignende mekanismer forekommer i sporadisk tyktarmskræft med MMR-dysfunktion, som repræsenterer omkring 10-15% af al kolorektal 2.

Mål:

I dette Radboud University Nijmegen Medical Center (RUNMC) initierede undersøgelse er vores første mål at undersøge toksicitet (sikkerhed og gennemførlighed) af vaccination med frameshift-afledte neoantigen-belastet DC af CRC-patienter med en MSI-positiv CRC og personer, der vides at være bærer af en kimlinje MMR-genmutation uden tegn på sygdom endnu.

De sekundære formål med undersøgelsen er at demonstrere, at peptid-ladet DC kan inducere eller forstærke et immunrespons på tumorassocieret antigen CEA og specifikke frameshift-afledte neoantigener i undersøgelsespopulationen. Og vi vil undersøge de patologiske og kliniske responser, f.eks. sygdomsfri overlevelse, bestemt i henhold til standardprotokollen.

Studere design:

Dette studie er et fase I/II åbent studie.

Undersøgelsespopulation:

To grupper af voksne vil blive vaccineret:

Gruppe I) CRC-patienter, som vides at bære en kimlinje MMR-genmutation og patienter med en MSI-positiv CRC og endnu ukendt eller negativ MMR-genmutationsstatus.

Gruppe II) personer, der vides at være bærere af en kimlinie MMR-genmutation uden tegn på sygdom endnu. Alle deltagere skal være HLA-A2.1 positive.

Hovedundersøgelsens endepunkter:

Det første formål med denne undersøgelse er toksicitet (sikkerhed og gennemførlighed) af vaccination med frameshift-afledt neoantigen-belastet DC. Dette vil blive målt ved at registrere de uønskede hændelser i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0.

De sekundære formål med undersøgelsen er at demonstrere, at peptid-ladet DC kan inducere eller forstærke et immunrespons på tumorassocieret antigen CEA og specifikke frameshift-afledte neoantigener i undersøgelsespopulationen. Immunrespons vil blive vurderet som:

• proliferativ og humoristisk respons på KLH
• cytokinproduktion af KLH-stimuleret PBMC
• tumorantigenspecifikke T-celleresponser i perifert blod
• tumorantigenspecifikke T-celleresponser i biopsier fra DTH
• cytokinproduktion af T-celler i biopsier fra DTH
• cytotoksicitet af T-celler i biopsier fra DTH
• immunhistokemisk karakterisering af DTH-infiltrerende lymfocytter

De patologiske og kliniske responser, f.eks. sygdomsfri overlevelse, vil blive bestemt i henhold til standardprotokollen.