Impfung dendritischer Zellen bei Patienten mit Lynch-Syndrom oder Darmkrebs mit MSI

Begründung dieser Studie:

Ex vivo erzeugte und mit Tumorantigen beladene dendritische Zellen (DC) werden derzeit in klinischen Impfprotokollen bei Krebspatienten verwendet. DC-Impfstoffe sind sicher, mit minimalen Nebenwirkungen. Bei der Auswertung von mehr als 200 Patienten, die in den letzten zehn Jahren behandelt wurden, fanden wir heraus, dass die klinischen Reaktionen, die bei mehreren Patienten gemessen wurden, direkt mit spezifischen zytotoxischen T-Zell-Reaktionen übereinstimmen. Die Mehrzahl der Studien untersuchte die therapeutische Wirkung von DC-Impfstoffen bei Krebspatienten im Spätstadium mit Metastasen. Bei diesen (stark) vorbehandelten Patienten ist das Immunsystem geschwächt. Basierend auf unseren Beobachtungen, dass eine spezifische Immunantwort auf ein gutes klinisches Ergebnis hinweist, glauben wir, dass das volle Potenzial dieser immunstimulierenden Zellen bei Hochrisikopatienten mit geringer Tumorlast oder in einem präkanzerösen Stadium ausgeschöpft werden muss.

Ein gutes klinisches Modell sind Träger einer Keimbahnmutation in einem der DNA-Mismatch-Reparaturgene (MMR), wie z. B. Patienten mit Lynch-Syndrom (auch bekannt als Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer oder HNPCC). Diese Personen haben ein Lebenszeitrisiko von 60-80 % für Darmkrebs, der sich innerhalb weniger Jahre aus einem präkanzerösen Adenom entwickelt hat. Dem Immunsystem wird eine potenziell große Bedeutung zugeschrieben, da der Dickdarmkrebs beim Lynch-Syndrom bereits im Stadium der Adenome durch eine starke Lymphozyteninfiltration gekennzeichnet ist. In betroffenen Krebsläsionen führt die MMR-Dysfunktion zu Frameshift-Mutationen an kurzen, sich wiederholenden DNA-Sequenzen, die als Mikrosatelliten bezeichnet werden. In kodierenden Regionen zerstören diese Mutationen die Genfunktion und führen nachweislich zur Produktion von Neopeptiden. Diese Neopeptide sind: 1) tumorspezifisch, da Frameshift-Mutationen nur in Tumorzellen und ihren prämalignen Vorläufern vorkommen, 2) sehr ähnlich zwischen Patienten sind, da dieselben Gene vom Mismatch-Repair-Defekt betroffen sind und 3) immunogen, da zytotoxische T-Zellen (CTL) und Helfer-T-Zellen konnten in vitro aus dem Blut von Patienten mit Lynch-Syndrom induziert werden. Ähnliche Mechanismen treten bei sporadischem Dickdarmkrebs mit MMR-Dysfunktion auf, der etwa 10-15 % aller kolorektalen 2 ausmacht.

Ziele:

In dieser vom Radboud University Nijmegen Medical Center (RUNMC) initiierten Studie ist unser erstes Ziel die Untersuchung der Toxizität (Sicherheit und Durchführbarkeit) der Impfung mit Frameshift-abgeleiteten neoantigenbeladenen DC von CRC-Patienten mit einem MSI-positiven CRC und Personen, von denen bekannt ist, dass sie es sind Träger einer Keimbahn-MMR-Gen-Mutation ohne Krankheitsanzeichen.

Die sekundären Ziele der Studie sind der Nachweis, dass peptidbeladene DC eine Immunantwort auf das Tumor-assoziierte Antigen CEA und spezifische, vom Frameshift abgeleitete Neoantigene in der Studienpopulation induzieren oder verstärken können. Und wir wollen die pathologischen und klinischen Reaktionen untersuchen, z. krankheitsfreies Überleben, bestimmt nach dem Standardprotokoll.

Studiendesign:

Diese Studie ist eine Open-Label-Studie der Phase I/II.

Studienpopulation:

Es werden zwei Gruppen von Erwachsenen geimpft:

Gruppe I) CRC-Patienten, von denen bekannt ist, dass sie eine Keimbahn-MMR-Gen-Mutation tragen, und Patienten mit einem MSI-positiven CRC und noch unbekanntem oder negativem MMR-Gen-Mutationsstatus.

Gruppe II) Personen, die bekanntermaßen Träger einer Keimbahn-MMR-Gen-Mutation sind und noch keine Krankheitszeichen aufweisen. Alle Teilnehmer müssen HLA-A2.1-positiv sein.

Hauptstudienendpunkte:

Das erste Ziel dieser Studie ist die Toxizität (Sicherheit und Durchführbarkeit) der Impfung mit von Frameshift stammenden, mit Neoantigen beladenen DC. Dies wird durch Aufzeichnung der unerwünschten Ereignisse gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 gemessen.

Die sekundären Ziele der Studie sind der Nachweis, dass peptidbeladene DC eine Immunantwort auf das Tumor-assoziierte Antigen CEA und spezifische, vom Frameshift abgeleitete Neoantigene in der Studienpopulation induzieren oder verstärken können. Immunantworten werden bewertet als:

• proliferative und humorale Reaktion auf KLH
• Zytokinproduktion von KLH-stimulierten PBMC
• tumorantigenspezifische T-Zellantworten im peripheren Blut
• Tumorantigen-spezifische T-Zell-Antworten in Biopsien von DTH
• Zytokinproduktion von T-Zellen in Biopsien von DTH
• Zytotoxizität von T-Zellen in Biopsien von DTH
• Immunhistochemische Charakterisierung von DTH-infiltrierenden Lymphozyten

Die pathologischen und klinischen Reaktionen, z. krankheitsfreies Überleben, wird nach dem Standardprotokoll bestimmt.