MSI가 있는 린치 증후군 또는 대장암 환자의 수지상 세포 백신 접종
목표:
이 Radboud University Nijmegen Medical Center(RUNMC)가 시작한 연구에서 우리의 첫 번째 목표는 MSI 양성 CRC가 있는 CRC 환자와 아직 질병의 징후가 없는 생식계열 MMR-유전자 돌연변이의 보균자.
이 연구의 2차 목표는 다음과 같습니다.
- 연구 집단에서 펩타이드-로딩된 DC가 종양 관련 항원 CEA 및 특정 프레임시프트 유래 신생항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 향상시킬 수 있음을 입증하기 위해.
- 병리학적 및 임상적 반응을 연구하기 위해, 예를 들어 표준 프로토콜에 따라 결정된 무병 생존.
연구 설계:
이 연구는 I/II상 오픈 라벨 연구입니다.
연구 인구:
두 그룹의 성인이 예방 접종을 받게 됩니다.
그룹 I) 생식 계열 MMR-유전자 돌연변이를 보유하는 것으로 알려진 CRC 환자 및 MSI-양성 CRC를 갖지만 아직 알려지지 않았거나 음성인 MMR-유전자 돌연변이 상태를 갖는 환자.
그룹 II) 아직 질병의 징후가 없는 생식계열 MMR-유전자 돌연변이의 보인자로 알려진 사람. 모든 참가자는 HLA-A2.1 양성이어야 합니다.
연구 개요
상세 설명
이 연구의 근거:
생체 외에서 생성되고 종양 항원이 로드된 수지상 세포(DC)는 현재 암 환자의 임상 백신 접종 프로토콜에 사용됩니다. DC 백신은 부작용이 최소화되어 안전합니다. 지난 10년 동안 치료받은 200명 이상의 환자를 평가한 결과 여러 환자에서 측정된 임상 반응이 특정 세포독성 T 세포 반응과 직접적으로 일치한다는 사실을 발견했습니다. 대부분의 연구는 전이가 있는 말기 암 환자에서 DC 백신의 치료 효과를 조사했습니다. 이러한 (심하게) 사전 치료를 받은 환자의 경우 면역 체계가 손상됩니다. 특정 면역 반응이 좋은 임상 결과를 나타낸다는 우리의 관찰에 기초하여 우리는 이러한 면역자극 세포의 잠재력이 종양 부하가 낮거나 전암 상태에 있는 고위험 환자에서 이용되어야 한다고 믿습니다.
좋은 임상 모델은 린치 증후군(Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer 또는 HNPCC라고도 함) 환자와 같은 DNA 불일치 복구(MMR) 유전자 중 하나에서 생식계열 돌연변이의 운반체입니다. 이 사람들은 전암성 선종에서 몇 년 이내에 발병한 대장암에 대한 평생 위험이 60-80%입니다. 린치 증후군의 대장암은 선종 단계에서도 강한 림프구 침윤을 특징으로 하기 때문에 면역 체계가 잠재적으로 매우 중요하다고 생각됩니다. 영향을 받은 암 병변에서 MMR 기능 장애는 미세부수체(microsatellites)라고 하는 짧고 반복적인 DNA 서열에서 프레임 이동 돌연변이를 초래합니다. 코딩 영역에서 이러한 돌연변이는 유전자 기능을 파괴하고 네오펩티드 생산을 유도하는 것으로 입증되었습니다. 이러한 네오펩티드는 1) 프레임시프트 돌연변이가 종양 세포와 그 전암성 전구체에서만 발생하기 때문에 종양 특이적이고, 2) 동일한 유전자가 불일치 복구 결함의 영향을 받기 때문에 환자 간에 매우 유사하며, 3) 세포독성 T 세포 때문에 면역원성입니다. (CTL) 및 헬퍼 T 세포는 린치 증후군 환자의 혈액으로부터 체외에서 유도될 수 있었습니다. MMR 기능 장애가 있는 산발성 결장암에서도 유사한 메커니즘이 발생하며 이는 모든 결장직장 2의 약 10-15%를 나타냅니다.
목표:
이 Radboud University Nijmegen Medical Center(RUNMC)가 시작한 연구에서 우리의 첫 번째 목표는 MSI 양성 CRC가 있는 CRC 환자와 아직 질병의 징후가 없는 생식계열 MMR-유전자 돌연변이의 보균자.
이 연구의 2차 목적은 펩타이드-로딩된 DC가 연구 집단에서 종양 관련 항원 CEA 및 특정 프레임시프트 유래 신생항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 향상시킬 수 있음을 입증하는 것입니다. 그리고 우리는 병리학적 및 임상적 반응을 연구하고자 합니다. 표준 프로토콜에 따라 결정된 무병 생존.
연구 설계:
이 연구는 I/II상 오픈 라벨 연구입니다.
연구 인구:
두 그룹의 성인이 예방 접종을 받게 됩니다.
그룹 I) 생식 계열 MMR-유전자 돌연변이를 보유하는 것으로 알려진 CRC 환자 및 MSI-양성 CRC를 갖지만 아직 알려지지 않았거나 음성인 MMR-유전자 돌연변이 상태를 갖는 환자.
그룹 II) 아직 질병의 징후가 없는 생식계열 MMR-유전자 돌연변이의 보인자로 알려진 사람. 모든 참가자는 HLA-A2.1 양성이어야 합니다.
주요 연구 종점:
이 연구의 첫 번째 목적은 프레임시프트 유래 신생항원-로딩 DC를 사용한 백신접종의 독성(안전성 및 타당성)이다. 이는 이상반응에 대한 공통 용어 기준 버전 3.0에 따라 이상반응을 기록하여 측정합니다.
이 연구의 2차 목적은 펩타이드-로딩된 DC가 연구 집단에서 종양 관련 항원 CEA 및 특정 프레임시프트 유래 신생항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 향상시킬 수 있음을 입증하는 것입니다. 면역 반응은 다음과 같이 평가됩니다.
- KLH에 대한 증식성 및 체액성 반응
- KLH 자극 PBMC의 사이토카인 생산
- 말초 혈액에서 종양 항원 특이적 T 세포 반응
- DTH 생검에서 종양 항원 특이적 T 세포 반응
- DTH 생검에서 T 세포의 사이토카인 생산
- DTH 생검에서 T 세포의 세포독성
- DTH 침윤 림프구의 면역조직화학적 특성화
병리학적 및 임상적 반응, 예. 무병 생존율은 표준 프로토콜에 따라 결정됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, 네덜란드, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 질병의 징후가 없는 CRC(그룹 I) 및 린치 증후군 보유자의 조직학적으로 문서화된 증거(그룹 II)
- HLA-A2.1 표현형이 필요합니다.
- MSI 높은 종양
- WBC >3.0 x 109/l, 림프구 >0.8 x 109/l, 혈소판 >100 x 109/l, 혈청 크레아티닌 <150 µmol/l, 혈청 빌리루빈 <25 µmol/l
- WHO 성능 상태 0-1(Karnofsky 100-70%)
- 18-75세
- 후속 조치의 예상 적절성
- 서면 동의서
제외 기준:
- 적절하게 치료된 피부의 기저 세포 암종 또는 자궁경부의 상피내 암종을 제외하고 지난 5년 동안 악성 종양의 병력
- 심각한 활동성 감염, HbsAg 또는 HIV 양성(고위험이거나 임상적으로 의심되는 경우에만 검사)
- 자가면역 질환 또는 장기 동종이식
- 면역억제제 병용
- 조개류에 대한 알려진 알레르기
- 임산부 또는 수유부
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: MSI 양성 CRC 환자
I) MSI-양성 CRC 환자(n=5)에 대한 보조 DC 백신접종
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DC 예방 접종
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실험적: 생식계열 MMR-유전자 돌연변이의 보인자
II) CRC의 징후가 없는 생식계열 MMR-유전자 돌연변이(n=20)의 보인자에 대한 예방적 DC 백신접종
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DC 예방 접종
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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CRC 환자의 프레임시프트 유래 신항원 부하 DC를 사용한 백신 접종의 안전성 및 타당성
기간: 5 년
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환자는 연구 기간 동안 독성, 자가 면역 및 면역학적 반응에 대해 외래 진료소에서 2개월 및 6개월 후에 추적될 것입니다. 그 후, 후속 조치는 표준 관행과 같이 수행됩니다. 독성은 임상 독성 기준 NCI CTC 버전 3.0을 사용하여 평가됩니다. |
5 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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연구 집단에서 펩타이드-로딩된 DC가 종양 관련 항원 CEA 및 특정 프레임시프트 유래 신생항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 향상시킬 수 있는지 여부를 평가하기 위해
기간: 5 년
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5 년
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병리학적 반응
기간: 5 년
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병리학적 평가: 암종 및/또는 선종의 생검을 실시합니다.
하나는 급속 냉동되어 -80도에 저장되고 하나는 완충 포르말린에 최대 24시간 동안 고정되며 마이크로웨이브 강화 절차를 사용하여 처리됩니다.
염증 세포의 하위 집합에 대한 면역조직화학이 보충된 표준 조직학을 사용하여 조직의 구성을 평가할 것입니다.
염증의 양과 구성은 자동 및 반자동 정량 방법을 사용하여 정량화됩니다.
초기 결과에 기초하여 사이토카인 및/또는 케모카인에 대한 mRNA 연구가 수행될 것이며 추가로 이들 분자에 대한 수용체에 대한 면역조직화학이 수행될 것입니다.
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5 년
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임상 반응, 예. 표준 프로토콜에 따라 결정된 무병 생존.
기간: 5 년
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무진행 생존 기간은 등록부터 질병의 첫 재발까지의 시간으로 정의됩니다.
전체 생존은 등록에서 사망까지의 시간으로 정의됩니다.
질병의 상태는 환자의 병력, 신체 검사 및 대장 내시경 검사를 통해 정기적으로 결정됩니다.
어떤 부위에서든 징후나 증상이 질병 재발을 암시하는 경우 이를 확인하거나 배제하기 위해 적절한 검사를 수행해야 합니다.
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5 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Nicoline Hoogerbrugge-van der Linden, professor, Radboud University Medical Center
- 수석 연구원: Jolanda IM de Vries, professor, Radboud University Medical Center
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- EudraCT 2008-005584-33
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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IPD 계획 설명
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