Dendritiska cellvaccination hos patienter med Lynchsyndrom eller kolorektal cancer med MSI

Bakgrund till denna studie:

Ex vivo-genererade och tumörantigen-laddade dendritiska celler (DC) används för närvarande i kliniska vaccinationsprotokoll hos cancerpatienter. DC-vacciner är säkra, med minimala biverkningar. Genom att utvärdera mer än 200 patienter som behandlats de senaste tio åren fann vi att kliniska svar uppmätt i flera patienter direkt sammanfaller med specifika cytotoxiska T-cellssvar. Majoriteten av studierna undersökte de terapeutiska effekterna av DC-vacciner hos cancerpatienter i sent stadium med metastaser. Hos dessa (tungt) förbehandlade patienter är immunförsvaret äventyrat. Baserat på våra observationer att ett specifikt immunsvar är indikativt för ett bra kliniskt resultat tror vi att den fulla potentialen hos dessa immunstimulerande celler måste utnyttjas i högriskpatienter med låg tumörbörda eller i ett precanceröst tillstånd.

En bra klinisk modell är bärare av en könslinjemutation i en av DNA-felmatchningsreparationsgenerna (MMR), såsom patienter med Lynch syndrom (även känd som Hereditary Non-Polypos Colorectal Cancer eller HNPCC). Dessa personer har en livstidsrisk på 60-80 % för kolorektal cancer som har utvecklats inom några år från ett precanceröst adenom. Immunförsvaret anses vara av potentiellt stor betydelse eftersom kolorektal cancer vid Lynch syndrom kännetecknas av en kraftig lymfocytinfiltration, även i adenomstadiet. I drabbade cancerskador resulterar MMR-dysfunktion i ramskiftningsmutationer vid korta, repetitiva DNA-sekvenser som kallas mikrosatelliter. I kodande regioner förstör dessa mutationer genfunktion och har visats leda till produktion av neopeptider. Dessa neopeptider är: 1) tumörspecifika, eftersom ramförskjutningsmutationer endast förekommer i tumörceller och deras premaligna stamceller, 2) är mycket lika mellan patienter, eftersom samma gener påverkas av reparationsfelen för felmatchning och 3) immunogena, eftersom cytotoxiska T-celler (CTL) och T-hjälparceller kunde induceras in vitro från blod från patienter med Lynch syndrom. Liknande mekanismer förekommer vid sporadisk tjocktarmscancer med MMR-dysfunktion, vilket representerar cirka 10-15 % av all kolorektal 2.

Mål:

I denna Radboud University Nijmegen Medical Center (RUNMC) initierade studie är vårt första mål att undersöka toxicitet (säkerhet och genomförbarhet) av vaccination med frameshift-härledd neoantigen-laddad DC av CRC-patienter med en MSI-positiv CRC och personer som är kända för att vara bärare av en bakterielinje MMR-genmutation utan några tecken på sjukdom ännu.

De sekundära målen för studien är att visa att peptidladdad DC kan inducera eller förstärka ett immunsvar mot tumörassocierat antigen CEA och specifika frameshift-härledda neoantigener i studiepopulationen. Och vi vill studera de patologiska och kliniska svaren, t.ex. sjukdomsfri överlevnad, bestämd enligt standardprotokollet.

Studera design:

Denna studie är en öppen fas I/II studie.

Studera befolkning:

Två grupper av vuxna kommer att vaccineras:

Grupp I) CRC-patienter, som är kända för att bära en könslinje MMR-genmutation och patienter med en MSI-positiv CRC och ännu okänd eller negativ MMR-genmutationsstatus.

Grupp II) personer som är kända för att vara bärare av en könslinje MMR-genmutation utan några tecken på sjukdom ännu. Alla deltagare måste vara HLA-A2.1 positiva.

Huvudstudiens slutpunkter:

Det första målet med denna studie är toxicitet (säkerhet och genomförbarhet) av vaccination med frameshift-härledd neoantigen-laddad DC. Detta kommer att mätas genom att registrera biverkningarna enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0.

De sekundära målen för studien är att visa att peptidladdad DC kan inducera eller förstärka ett immunsvar mot tumörassocierat antigen CEA och specifika frameshift-härledda neoantigener i studiepopulationen. Immunsvar kommer att bedömas som:

• proliferativt och humoristiskt svar på KLH
• cytokinproduktion av KLH-stimulerad PBMC
• tumörantigenspecifika T-cellsvar i perifert blod
• tumörantigenspecifika T-cellsvar i biopsier från DTH
• cytokinproduktion av T-celler i biopsier från DTH
• cytotoxicitet hos T-celler i biopsier från DTH
• immunhistokemisk karakterisering av DTH-infiltrerande lymfocyter

De patologiska och kliniska svaren, t.ex. sjukdomsfri överlevnad, kommer att bestämmas enligt standardprotokollet.