Vaccinazione con cellule dendritiche in pazienti con sindrome di Lynch o cancro del colon-retto con MSI

Motivazione di questo studio:

Le cellule dendritiche (DC) generate ex vivo e caricate con antigene tumorale sono attualmente utilizzate nei protocolli di vaccinazione clinica nei pazienti oncologici. I vaccini DC sono sicuri, con effetti collaterali minimi. Valutando più di 200 pazienti trattati negli ultimi dieci anni abbiamo scoperto che le risposte cliniche misurate in diversi pazienti coincidono direttamente con specifiche risposte delle cellule T citotossiche. La maggior parte degli studi ha studiato gli effetti terapeutici dei vaccini DC nei pazienti con cancro in stadio avanzato con metastasi. In questi pazienti (pesantemente) pretrattati il ​​sistema immunitario è compromesso. Sulla base delle nostre osservazioni secondo cui una risposta immunitaria specifica è indicativa di un buon risultato clinico, riteniamo che il pieno potenziale di queste cellule immunostimolanti debba essere sfruttato in pazienti ad alto rischio con basso carico tumorale o in uno stato precanceroso.

Un buon modello clinico sono portatori di una mutazione germinale in uno dei geni di riparazione del disadattamento del DNA (MMR), come i pazienti con sindrome di Lynch (nota anche come cancro colorettale ereditario non poliposico o HNPCC). Queste persone hanno un rischio nel corso della vita del 60-80% per il cancro del colon-retto che si è sviluppato entro pochi anni da un adenoma precanceroso. Si ritiene che il sistema immunitario sia potenzialmente di grande importanza in quanto il cancro del colon-retto nella sindrome di Lynch è caratterizzato da una forte infiltrazione linfocitaria, anche allo stadio degli adenomi. Nelle lesioni tumorali colpite, la disfunzione MMR si traduce in mutazioni frameshift in sequenze di DNA brevi e ripetitive denominate microsatelliti. Nelle regioni codificanti queste mutazioni distruggono la funzione genica e hanno dimostrato di portare alla produzione di neopeptidi. Questi neopeptidi sono: 1) tumore specifici, poiché le mutazioni frameshift si verificano solo nelle cellule tumorali e nei loro progenitori precancerosi, 2) sono molto simili tra i pazienti, poiché gli stessi geni sono interessati dal difetto di riparazione del mismatch e 3) immunogeni, poiché le cellule T citotossiche (CTL) e le cellule T helper potrebbero essere indotte in vitro dal sangue di pazienti con sindrome di Lynch. Meccanismi simili si verificano nel carcinoma del colon sporadico con disfunzione MMR, che rappresenta circa il 10-15% di tutto il colon-retto 2.

Obiettivi:

In questo studio avviato dal Radboud University Nijmegen Medical Center (RUNMC), il nostro primo obiettivo è indagare sulla tossicità (sicurezza e fattibilità) della vaccinazione con DC caricata con neoantigene derivata da frameshift di pazienti con CRC con un CRC MSI-positivo e persone che sono note per essere portatore di una mutazione germinale del gene MMR senza ancora segni di malattia.

Gli obiettivi secondari dello studio sono dimostrare che le DC caricate con peptidi possono indurre o migliorare una risposta immunitaria all'antigene CEA associato al tumore e ai neoantigeni specifici derivati ​​​​dal frameshift nella popolazione dello studio. E vogliamo studiare le risposte patologiche e cliniche, ad es. sopravvivenza libera da malattia, determinata secondo il protocollo standard.

Disegno dello studio:

Questo studio è uno studio in aperto di fase I/II.

Popolazione studiata:

Saranno vaccinati due gruppi di adulti:

Gruppo I) Pazienti con CRC, che sono noti per essere portatori di una mutazione germinale del gene MMR e pazienti con un CRC MSI-positivo e tuttavia stato di mutazione del gene MMR sconosciuto o negativo.

Gruppo II) persone note per essere portatrici di una mutazione germinale del gene MMR senza ancora segni di malattia. Tutti i partecipanti devono essere HLA-A2.1 positivi.

Principali endpoint dello studio:

Il primo obiettivo di questo studio è la tossicità (sicurezza e fattibilità) della vaccinazione con DC caricate con neoantigene derivate da frameshift. Questo sarà misurato registrando gli eventi avversi secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 3.0.

Gli obiettivi secondari dello studio sono dimostrare che le DC caricate con peptidi possono indurre o migliorare una risposta immunitaria all'antigene CEA associato al tumore e ai neoantigeni specifici derivati ​​​​dal frameshift nella popolazione dello studio. Le risposte immunitarie saranno valutate come:

• risposta proliferativa e umorale a KLH
• produzione di citochine di KLH stimolato PBMC
• risposte delle cellule T specifiche dell'antigene tumorale nel sangue periferico
• risposte delle cellule T specifiche dell'antigene tumorale nelle biopsie da DTH
• produzione di citochine di cellule T in biopsie da DTH
• citotossicità delle cellule T nelle biopsie da DTH
• caratterizzazione immunoistochimica dei linfociti infiltranti DTH

Le risposte patologiche e cliniche, ad es. sopravvivenza libera da malattia, sarà determinata secondo il protocollo standard.