林奇综合征或结直肠癌伴 MSI 患者的树突状细胞疫苗接种

这项研究的理由：

离体生成和负载肿瘤抗原的树突状细胞 (DC) 目前用于癌症患者的临床疫苗接种方案。 DC 疫苗是安全的，副作用最小。 通过评估过去十年接受治疗的 200 多名患者，我们发现在几名患者身上测得的临床反应与特定的细胞毒性 T 细胞反应直接一致。 大多数研究调查了 DC 疫苗对晚期癌症转移患者的治疗效果。 在这些（重度）预处理患者中，免疫系统受到损害。 根据我们的观察，特定的免疫反应预示着良好的临床结果，我们认为必须在肿瘤负荷低或处于癌前状态的高危患者中充分利用这些免疫刺激细胞的潜力。

一个好的临床模型是 DNA 错配修复 (MMR) 基因之一的种系突变的携带者，例如林奇综合征患者（也称为遗传性非息肉病性结直肠癌或 HNPCC）。 这些人在几年内从癌前腺瘤发展为结直肠癌的终生风险为 60-80%。 免疫系统被认为具有潜在的重要意义，因为林奇综合征结直肠癌的特征是强烈的淋巴细胞浸润，即使在腺瘤阶段也是如此。 在受影响的癌症病变中，MMR 功能障碍导致短的重复 DNA 序列（称为微卫星）发生移码突变。 在编码区，这些突变会破坏基因功能，并已被证明会导致新肽的产生。 这些新肽是：1) 肿瘤特异性，因为移码突变仅发生在肿瘤细胞及其癌前祖细胞中，2) 患者之间非常相似，因为相同的基因受到错配修复缺陷的影响，以及 3) 免疫原性，因为细胞毒性 T 细胞(CTL) 和辅助性 T 细胞可以在体外从林奇综合征患者的血液中诱导出来。 类似的机制发生在伴有 MMR 功能障碍的散发性结肠癌中，约占所有结直肠癌的 10-15% 2。

目标：

在 Radboud 大学奈梅亨医学中心 (RUNMC) 发起的这项研究中，我们的首要目标是研究 MSI 阳性 CRC 患者和已知患有移码衍生新抗原的 CRC 患者接种疫苗的毒性（安全性和可行性）种系 MMR 基因突变的携带者，尚无疾病迹象。

该研究的次要目标是证明负载肽的 DC 可以在研究人群中诱导或增强对肿瘤相关抗原 CEA 和特定移码衍生新抗原的免疫反应。 我们想研究病理和临床反应，例如 根据标准方案确定的无病生存期。

学习规划：

本研究是 I/II 期开放标签研究。

研究人群：

两组成年人将接种疫苗：

I 组）已知携带种系 MMR 基因突变的 CRC 患者和具有 MSI 阳性 CRC 但未知或阴性 MMR 基因突变状态的患者。

II 组）已知是种系 MMR 基因突变携带者，但尚无疾病迹象。 所有参与者都需要是 HLA-A2.1 阳性。

主要研究终点：

本研究的第一个目标是评估移码衍生的载有新抗原的 DC 疫苗接种的毒性（安全性和可行性）。 这将根据不良事件通用术语标准 3.0 版通过记录不良事件来衡量。

该研究的次要目标是证明负载肽的 DC 可以在研究人群中诱导或增强对肿瘤相关抗原 CEA 和特定移码衍生新抗原的免疫反应。 免疫反应将评估为：

• 对 KLH 的增殖和体液反应
• KLH刺激PBMC的细胞因子产生
• 外周血中的肿瘤抗原特异性 T 细胞反应
• DTH 活检中的肿瘤抗原特异性 T 细胞反应
• DTH 活检中 T 细胞的细胞因子产生
• DTH 活检中 T 细胞的细胞毒性
• DTH浸润淋巴细胞的免疫组织化学特征

病理和临床反应，例如 无病生存期，将根据标准方案确定。