Dendritische celvaccinatie bij patiënten met het Lynch-syndroom of colorectale kanker met MSI

Rationale van deze studie:

Ex vivo gegenereerde en met tumorantigeen beladen dendritische cellen (DC) worden momenteel gebruikt in klinische vaccinatieprotocollen bij kankerpatiënten. DC-vaccins zijn veilig, met minimale bijwerkingen. Bij het evalueren van meer dan 200 patiënten die de afgelopen tien jaar zijn behandeld, ontdekten we dat klinische responsen die bij verschillende patiënten werden gemeten, direct samenvielen met specifieke cytotoxische T-celresponsen. De meeste onderzoeken onderzochten de therapeutische effecten van DC-vaccins bij kankerpatiënten in een laat stadium met uitzaaiingen. Bij deze (zwaar) voorbehandelde patiënten is het immuunsysteem aangetast. Op basis van onze observaties dat een specifieke immuunrespons indicatief is voor een goed klinisch resultaat, zijn wij van mening dat het volledige potentieel van deze immunostimulerende cellen moet worden benut bij hoogrisicopatiënten met een lage tumorlast of in een precancereuze toestand.

Een goed klinisch model zijn dragers van een kiembaanmutatie in één van de DNA mismatch repair (MMR) genen, zoals patiënten met het Lynch syndroom (ook bekend als Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer of HNPCC). Deze personen hebben een levenslang risico van 60-80% op colorectale kanker die binnen enkele jaren is ontstaan ​​uit een precancereus adenoom. Men denkt dat het immuunsysteem van potentieel groot belang is, aangezien de colorectale kanker bij het Lynch-syndroom wordt gekenmerkt door een sterke infiltratie van lymfocyten, zelfs in het stadium van adenomen. Bij aangetaste kankerlaesies resulteert MMR-disfunctie in frameshift-mutaties in korte, zich herhalende DNA-sequenties die microsatellieten worden genoemd. In coderende regio's vernietigen deze mutaties de genfunctie en er is aangetoond dat ze leiden tot de productie van neopeptiden. Deze neopeptiden zijn: 1) tumorspecifiek, omdat frameshift-mutaties alleen voorkomen in tumorcellen en hun premaligne voorlopercellen, 2) lijken sterk op elkaar tussen patiënten, aangezien dezelfde genen worden beïnvloed door het mismatch-reparatiedefect en 3) immunogeen, aangezien cytotoxische T-cellen (CTL) en helper-T-cellen zouden in vitro kunnen worden geïnduceerd uit bloed van patiënten met het Lynch-syndroom. Vergelijkbare mechanismen komen voor bij sporadische darmkanker met MMR-disfunctie, die ongeveer 10-15% van alle colorectale 2.

Doelstellingen:

In deze door het Radboud Universitair Medisch Centrum (RUNMC) geïnitieerde studie is ons eerste doel het onderzoeken van de toxiciteit (veiligheid en haalbaarheid) van vaccinatie met frameshift-afgeleide neoantigeen-geladen DC van CRC-patiënten met een MSI-positieve CRC en personen waarvan bekend is dat ze drager van een kiembaan MMR-genmutatie zonder ziekteverschijnselen.

De secundaire doelstellingen van de studie zijn om aan te tonen dat met peptide geladen DC een immuunrespons tegen tumor-geassocieerd antigeen CEA en specifieke van frameshift afgeleide neoantigenen in de onderzoekspopulatie kan induceren of versterken. En we willen de pathologische en klinische reacties bestuderen, b.v. ziektevrije overleving, bepaald volgens het standaardprotocol.

Studie ontwerp:

Deze studie is een fase I/II open-label studie.

Studiepopulatie:

Er worden twee groepen volwassenen gevaccineerd:

Groep I) CRC-patiënten waarvan bekend is dat ze drager zijn van een kiembaan MMR-genmutatie en patiënten met een MSI-positieve CRC en nog onbekende of negatieve MMR-genmutatiestatus.

Groep II) personen waarvan bekend is dat ze drager zijn van een kiembaan MMR-genmutatie zonder ziekteverschijnselen. Alle deelnemers moeten HLA-A2.1-positief zijn.

Belangrijkste studie-eindpunten:

Het eerste doel van deze studie is de toxiciteit (veiligheid en haalbaarheid) van vaccinatie met frameshift-afgeleide neoantigeen-geladen DC. Dit wordt gemeten door de bijwerkingen vast te leggen volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 3.0.

De secundaire doelstellingen van de studie zijn om aan te tonen dat met peptide geladen DC een immuunrespons tegen tumor-geassocieerd antigeen CEA en specifieke van frameshift afgeleide neoantigenen in de onderzoekspopulatie kan induceren of versterken. Immuunresponsen worden beoordeeld als:

• proliferatieve en humorale reactie op KLH
• cytokineproductie van door KLH gestimuleerde PBMC
• tumorantigeen-specifieke T-celreacties in perifeer bloed
• tumorantigeen-specifieke T-celreacties in biopsieën van DTH
• cytokineproductie van T-cellen in biopsieën van DTH
• cytotoxiciteit van T-cellen in biopsieën van DTH
• immunohistochemische karakterisering van DTH-infiltrerende lymfocyten

De pathologische en klinische reacties, b.v. ziektevrije overleving, wordt bepaald volgens het standaardprotocol.