Vaccination par cellules dendritiques chez les patients atteints du syndrome de Lynch ou d'un cancer colorectal avec MSI

Raison d'être de cette étude :

Les cellules dendritiques (DC) générées ex vivo et chargées d'antigène tumoral sont actuellement utilisées dans les protocoles de vaccination clinique chez les patients cancéreux. Les vaccins DC sont sûrs, avec des effets secondaires minimes. En évaluant plus de 200 patients traités au cours des dix dernières années, nous avons constaté que les réponses cliniques mesurées chez plusieurs patients coïncidaient directement avec des réponses spécifiques des lymphocytes T cytotoxiques. La majorité des études ont porté sur les effets thérapeutiques des vaccins DC chez les patients cancéreux à un stade avancé présentant des métastases. Chez ces patients (lourdement) prétraités, le système immunitaire est compromis. Sur la base de nos observations selon lesquelles une réponse immunitaire spécifique est indicative d'un bon résultat clinique, nous pensons que le plein potentiel de ces cellules immunostimulatrices doit être exploité chez les patients à haut risque avec une faible charge tumorale ou dans un état précancéreux.

Un bon modèle clinique sont les porteurs d'une mutation germinale dans l'un des gènes de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR), tels que les patients atteints du syndrome de Lynch (également connu sous le nom de cancer colorectal héréditaire sans polypose ou HNPCC). Ces personnes ont un risque à vie de 60 à 80 % de cancer colorectal qui s'est développé en quelques années à partir d'un adénome précancéreux. On pense que le système immunitaire a une grande importance potentielle car le cancer colorectal dans le syndrome de Lynch se caractérise par une forte infiltration lymphocytaire, même au stade des adénomes. Dans les lésions cancéreuses affectées, le dysfonctionnement du MMR entraîne des mutations de décalage de cadre au niveau de séquences d'ADN courtes et répétitives appelées microsatellites. Dans les régions codantes, ces mutations détruisent la fonction des gènes et il a été démontré qu'elles conduisent à la production de néopeptides. Ces néopeptides sont : 1) spécifiques de la tumeur, car les mutations de décalage de cadre ne se produisent que dans les cellules tumorales et leurs progéniteurs prémalignes, 2) sont très similaires entre les patients, puisque les mêmes gènes sont affectés par le défaut de réparation des mésappariements et 3) immunogènes, puisque les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et les lymphocytes T auxiliaires pourraient être induits in vitro à partir de sang de patients atteints du syndrome de Lynch. Des mécanismes similaires se produisent dans le cancer du côlon sporadique avec un dysfonctionnement du MMR, qui représente environ 10 à 15 % de tous les cancers colorectaux 2.

Objectifs:

Dans cette étude initiée par le Radboud University Nijmegen Medical Center (RUNMC), notre premier objectif est d'étudier la toxicité (innocuité et faisabilité) de la vaccination avec des CD chargés de néoantigènes dérivés du cadre de lecture de patients atteints de CCR avec un CCR positif pour MSI et de personnes connues pour être porteur d'une mutation germinale du gène MMR sans aucun signe de maladie pour le moment.

Les objectifs secondaires de l'étude sont de démontrer que les DC chargées de peptides peuvent induire ou renforcer une réponse immunitaire à l'antigène CEA associé à la tumeur et à des néoantigènes spécifiques dérivés du décalage de cadre dans la population étudiée. Et nous voulons étudier les réponses pathologiques et cliniques, par ex. survie sans maladie, déterminée selon le protocole standard.

Étudier le design:

Cette étude est une étude ouverte de phase I/II.

Population étudiée :

Deux groupes d'adultes seront vaccinés :

Groupe I) Patients atteints de CCR, qui sont connus pour être porteurs d'une mutation germinale du gène MMR et patients avec un CCR positif pour le MSI mais dont le statut de mutation du gène MMR est encore inconnu ou négatif.

Groupe II) personnes dont on sait qu'elles sont porteuses d'une mutation germinale du gène MMR sans encore aucun signe de maladie. Tous les participants doivent être HLA-A2.1 positifs.

Principaux critères d'évaluation :

Le premier objectif de cette étude est la toxicité (innocuité et faisabilité) de la vaccination avec des DC chargées de néoantigènes dérivés du cadre de lecture. Cela sera mesuré en enregistrant les événements indésirables selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 3.0.

Les objectifs secondaires de l'étude sont de démontrer que les DC chargées de peptides peuvent induire ou renforcer une réponse immunitaire à l'antigène CEA associé à la tumeur et à des néoantigènes spécifiques dérivés du décalage de cadre dans la population étudiée. Les réponses immunitaires seront évaluées comme :

• réponse proliférative et humorale au KLH
• production de cytokines de KLH stimulée PBMC
• réponses des lymphocytes T spécifiques de l'antigène tumoral dans le sang périphérique
• Réponses des cellules T spécifiques de l'antigène tumoral dans les biopsies de DTH
• production de cytokines des cellules T dans les biopsies de DTH
• cytotoxicité des cellules T dans les biopsies de DTH
• caractérisation immunohistochimique des lymphocytes infiltrant le DTH

Les réponses pathologiques et cliniques, par ex. la survie sans maladie, sera déterminée selon le protocole standard.